重癥急性胰腺炎并糖尿病酮癥酸中毒繼發鼻腦型毛霉病1例

馮 慧 ， 胡 杰 ， 付 豹 ， 敖萬萍 ， 傅小云

作者單位： 1. 遵義醫學院附屬醫院重癥醫學科，貴州遵義563003；2. 仁懷市人民醫院腫瘤科。

毛霉病是一種罕見的機會獲得性感染，病情發展迅速，病死率高。2017年11月，遵義醫學院附屬醫院重癥醫學科收治1例重癥急性胰腺炎并糖尿病酮癥酸中毒繼發鼻腦型毛霉感染患者，現報道如下。

1 臨床資料

患者男，38歲。急性上腹痛十余天伴呼吸困難1 d，于2017年11月17日由外院轉診至我科。十余天前患者于餐后出現上腹部持續劇烈疼痛，伴惡心、嘔吐，于當地縣醫院診斷“急性胰腺炎（高脂血癥型）”，予禁食、插胃管、抗感染（亞胺培南）等治療，不適癥狀改善，但1 d前出現呼吸困難，胸部CT提示肺部感染加重，為求進一步診治轉至我院。入科查體：神志清楚，生命體征平穩，鼻導管吸氧（5 L/min），血氧飽和度95%～97%，左眼瞼水腫，睜眼困難，左側瞳孔正圓，直徑約5 mm，對光反射遲鈍，視物模糊，右眼檢查無異常，左側鼻腔黏膜有局部破損及血痂黏附（家屬告知插胃管時有損傷）。雙肺可聞及濕啰音，腹部膨隆，見腹壁靜脈顯露，無壓痛、反跳痛及肌緊張，余查體無特殊。2017年11月7日外院檢查提示三酰甘油37.60 mmol/L、總膽固醇17.9 mmol/L；血淀粉酶1 154 U/L、血脂肪酶1 783.3 U/L；葡萄糖3+、酮體2+，糖化血紅蛋白10.6%。

入科輔助檢查：尿酮體3+，尿糖+，血氣分析提示pH 7.30，血常規白細胞17.30×109/ L，中性粒細胞比例0.87，C反應蛋白（CRP）186.20 mg/ L，白細胞介素-6 136.40 pg/mL，降鈣素原（PCT）0.40 ng/mL；入院后24 h末梢血糖波動為16.0～21.6 mmol/L；上腹部增強CT示急性胰腺炎，腹腔積液。入院診斷：①重癥急性胰腺炎；②肺部感染；③糖尿病酮癥酸中毒。入科治療：① 美羅培南聯合萬古霉素控制感染；② 清胰二號灌腸及胃管注入通里、攻下；③ 芒硝及消炎散腹部外敷；④ 生長抑素抑制消化腺分泌；⑤ 制酸護胃，止咳化痰，靜脈營養支持；⑥ 胰島素靜脈應用控制血糖。經積極治療后患者胰腺炎癥狀及肺部感染癥狀較前緩解。

入科后發現左側鼻翼壞死、出現焦痂并迅速蔓延至鼻中隔，考慮患者糖尿病酮癥酸中毒，左眼眶腫脹并瞳孔擴大、光反射消失（疑動眼神經受損），高度懷疑毛霉感染，予患者鼻腔分泌物送檢驗科涂片與培養（結果提示陰性），鑒于患者基礎疾病及上述臨床表現仍然考慮毛霉感染可能性大，于11月18日行卡泊芬凈聯合兩性霉素B脂質體及早行經驗性抗毛霉治療。兩性霉素B脂質體（鋒克松，上海新亞藥業有限公司）10 mg 為起始劑量，每日增加5 mg。行頭顱CT（11月19日）結果示左側視神經炎性病變，左眼瞼稍腫脹，左側額面部軟組織腫脹，雙側上頜竇、篩竇、蝶竇、右側額竇炎（圖1、圖2）。雖予以積極抗真菌治療，但感染壞死仍持續加重。11月20日患者鼻中隔穿孔累及右側鼻腔，并累及硬腭，出現硬腭穿孔。盡管患者重癥急性胰腺炎癥狀得到有限控制，鑒于患者鼻腔、硬腭、鼻竇及眼眶感染仍在進行性加重。經會診，12月4日（入科后17 d）在全麻下行“鼻內鏡下鼻腔探查術+鼻腔清創術”，內鏡下見雙側鼻腔大量褐色壞死樣組織堵塞，鼻腔大部分軟組織遭破壞，鼻底及下鼻道骨質完全裸露，鼻腔頂部受累。術中取壞死組織送檢，組織病理報告為病灶壞死組織中存在粗大菌絲，菌絲的分支與主干成直角，符合毛霉感染（見圖3）。

術后次日患者體溫升高達39.2 ℃，意識模糊，予腰椎穿刺腦脊液檢查，腦脊液壓力為290 mmH2O（1 mmH2O=0.009 8 kPa），腦積液潘氏試驗弱陽性，總細胞計數7×106/L，白細胞計數3×106/L；腦積液氯131.4 mmol/L、葡萄糖6.01 mmol/L、蛋白定量1 289 mg/L。考慮已出現毛霉顱內感染，抗毛霉續以卡泊芬凈50 mg，兩性霉素B脂質體已達400 mg/ d，積極脫水降低顱內壓。雖經積極治療，患者病情未有緩解，術后出現感染性休克，血壓需要大劑量升壓藥物維持。與家屬溝通后，家屬于2017年12月11日將患者轉至當地縣醫院維持治療，經隨訪4周后患者死亡。

圖1 鼻竇CT： 鼻竇感染Figure 1 Computerized tomography of the paranasal indicating sinus infection

圖2 眼眶CT： 左視神經炎癥眼眶內感染Figure 2 Computerized tomography of the obital suggesting inflammation of left optic nerve and intraorbital infection

圖3 鼻腔壞死組織組織病理（銀染×200）Figure 3 Histopathological examination of the biopsied tissue. Grocott's modified methenamine silver stain， original magnification × 200

2 討論

鼻腦型毛霉病是一種由毛霉科家族導致的急性的致命感染[1]。臨床上毛霉病的發病率較低，常繼發于免疫功能低下患者，如糖尿病、白血病、腫瘤、使用免疫抑制劑及器官移植等患者中，也可出現在腎衰竭、嚴重燒傷及營養不良人群中[2]。毛霉病的臨床常見類型有鼻腦型、肺型、胃腸型、皮膚型及散發型[1]。鼻腦型是最常見的一種形式，也是病死率較高的類型，病死率常超過90%[3]。本例患者因患糖尿病，長期血糖控制欠佳且存在高三酰甘油血癥，從而導致重癥急性胰腺炎，在發病過程中繼發糖尿病酮癥酸中毒，留置胃管導致鼻黏膜損傷，酮癥酸中毒產生的大量酮體在機體免疫功能嚴重抑制的情況下，導致了毛霉迅速的侵襲性感染。患者入科時僅見左側鼻腔局部破損、血痂黏附，左側眼球運動障礙、瞳孔擴大、對光反射遲鈍，不到24 h，很快發展至上腭、鼻翼、鼻中隔及右側鼻腔大片壞死、炭黑色焦痂形成，眼部損害迅速加重致視力喪失，雖經積極的抗真菌及清創治療，病情仍進展迅速而難以逆轉。

毛霉感染的特點是菌體的廣泛迅速血管侵襲性，尤其是動脈，從而發生動脈炎、形成菌絲血管栓塞及動脈血栓，使該動脈分布區域組織壞死[4]。因為血管栓塞及血栓形成，使藥物不易到達病灶組織，這往往是抗真菌藥物療效不佳的原因。組織病理學通常是診斷毛霉感染最主要的手段[5]，本例患者的組織病理學可見病灶壞死組織中存在粗大菌絲，菌絲呈直管狀，局部可膨大、塌陷或扭曲，菌絲的分支與主干成直角，血管旁也可見菌體、菌絲及血管栓塞，可確診毛霉感染[6]。

毛霉的治療需把握以下原則：① 早期診斷 ；② 逆轉潛在易感危險因素； ③ 適當外科清創術；④ 加強抗真菌治療[5]。本例患者治療失敗的原因可能為早期診斷不夠及時，使得毛霉感染迅速蔓延到鼻竇和眶內，并導致顱內感染；廣泛的感染灶使得清創手術很難徹底并更容易導致感染擴散。本例患者雖經鼻內鏡清創，但術中發現單純眶內和鼻竇的清創風險太大，很容易導致腦脊液漏和顱內感染，最終采取了相對安全的外科干預策略。這表明，毛霉感染一旦累及鼻竇眶內，后期的處理非常棘手，早期診斷、早期治療對提高救治成功率非常重要。

積極的抗真菌治療策略應在高度懷疑毛霉感染患者的經驗性治療中加以應用。體外實驗表明棘白菌素類和伏立康唑對毛霉沒有抗菌活性；多烯類和泊沙康唑具有抗毛霉作用[7]。目前，兩性霉素B是治療毛霉感染的一線用藥，由于兩性霉素脂質體的滲透性更好，是治療毛霉感染的首選。相關指南指出，毛霉感染的規范化治療應首選兩性霉素B脂質體5～10 mg·kg-1·d-1靜脈滴注；次選兩性霉素B去氧膽酸鹽 1 mg·kg-1·d-1靜脈滴注，或泊沙康唑（緩釋片300 mg 2次/d口服，2個劑量后改為300 mg/d；或混懸液200 mg，4次/d口服，病情穩定后改為400 mg，4次/d口服），或硫酸艾沙康唑 372 mg/8 h，口服/靜脈滴注，6個劑量后改為372 mg/d，口服/靜脈滴注[8]。也有研究表明，卡泊芬凈盡管在體外試驗沒有抗毛霉效應，但在體內與兩性霉素B脂質體聯用可以發揮協同作用[9]。本例患者在用藥初期，兩性霉素B脂質體用藥劑量偏小。毛霉病治療總的療程取決于療效，持續治療直至感染的臨床癥狀和體征消失、放射影像學異常消失或穩定、基礎免疫抑制狀態好轉。

本例患者以重癥急性胰腺炎為首發病，后繼發糖尿病酮癥酸中毒及毛霉感染，臨床相對罕見。轉入我科時已出現左側眼眶內感染，雙側上頜竇、篩竇、蝶竇、右側額竇感染，難以手術徹底清創，最終導致感染進行性加重死亡。因此，臨床上應熟悉毛霉的感染特征及流行病學特點，對毛霉感染的易感人群，應仔細查體，詳細問診，了解有無鼻腔內及鼻竇感染，及早發現，盡早清創，盡早積極聯合抗真菌治療，積極糾正易感因素，以改善預后。