大黃牡丹湯保留灌腸聯合血液凈化治療重癥急性胰腺炎的臨床療效及對患者腸黏膜屏障功能和炎癥因子的影響

王榮榮 曹志尉 孟 靜

（南京醫科大學附屬淮安第一醫院，江蘇 淮安 223300）

重癥急性胰腺炎（SAP）約占急性胰腺炎發病率的15%～20%，病死率高達30%～40%，多器官功能衰竭是導致死亡的主要原因［1］。SAP時產生大量炎癥因子，激活炎癥級聯反應，導致患者出現全身性的炎癥損傷和功能障礙，炎癥因子、再灌注損傷、胰腺自身消化等因素均可導致腸屏障功能破壞，出現腸道內菌群失調及細菌移位，可導致胰腺繼發感染，引發膿毒血癥，導致多器官障礙綜合征甚至多器官功能衰竭［2］。因此，清除炎癥介質，保護腸黏膜屏障，防止腸道細菌移位，降低胰腺感染，減少全身炎癥反應綜合征和多器官功能衰竭，是改善 SAP 預后的關鍵［3］。 血液凈化（CBP）可清除體內毒素和維持內環境穩定，抑制全身炎癥反應，加速病情恢復［4］。中醫學認為SAP多為實熱里證，清熱通里攻下為治療大法。大黃牡丹湯源自《金匱要略》，具有瀉熱破瘀、消腫散結之功效［5］。本觀察在CBP的基礎上聯合大黃牡丹湯保留灌腸治療SAP，取得良好性效果。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標準：綜合病史、臨床癥狀體征、血淀粉酶、腹部影像學檢查和Marshall評分符合SAP的診斷標準［6］；符合熱結陽明證的辨證分型標準［7］；首次發病，48 h內入院；年齡18～75歲，性別不限；患者對研究知情并簽署知情同意書。排除標準：既往有急慢性胰腺炎者；內鏡逆行性胰膽管造影術后胰腺炎者；合并惡性腫瘤或終末期慢性疾病者；同時合并膽管梗阻者；有手術治療指征者；妊娠期或哺乳期患者；既往有胃腸手術史者；精神疾病或認知功能障礙，無法正確理解研究內容者。

1.2 臨床資料 經本院倫理委員會批準，選取2015年9月至2017年6月在本院就診的SAP患者86例作為研究對象，采用隨機數字表法將患者分為觀察組與對照組各43例。觀察組男性23例，女性20例；平均年齡（52.85±11.40）歲；發病至入院時間（18.37±12.46） h；急性生理與慢性健康狀況評分 （APAHCEⅡ）（18.26±3.14）分；誘因為膽源性者13例，酗酒者9例，高脂血癥者5例，暴飲暴食者16例。對照組男性26例，女性17 例；平均年齡（50.27±12.85）歲；發病至入院時間（16.55±10.67） h；APAHCEⅡ評分（17.96±2.95）分；誘因為膽源性者11例，酗酒者8例，高脂血癥者6例，暴飲暴食者18例。兩組臨床資料差異均無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對照組參照 《急性胰腺炎診治指南（2014）》［5］制定基礎治療方案，包括心電監護、禁飲食、胃腸減壓、抑酸、抑制胰腺分泌、抗感染、腸內腸外營養支持治療等綜合方案，并給予血液凈化治療，均采用連續性靜脈-靜脈血液濾過模式，采用Baxter BM25血液凈化系統，Ultraflux AV600型聚砜膜血濾器，膜面積1.4 m2，血流 180～200 mL/min，置換液流量 3000 mL/h，每日治療12 h，每日治療1次，治療1～7 d。血液凈化停止指征［8］：全身情況好轉，腹部體征緩解消失，心率低于90次/min，呼吸低于20次/min。觀察組在對照組的基礎上給予大黃牡丹湯保留灌腸，方劑組成：大黃（后下）、牡丹皮各 10 g，芒硝 9 g，冬瓜子 30 g，桃仁12 g。水煎至200 mL，分早晚2次保留灌腸30 min。兩組均以7 d為1個療程。

1.4 觀察指標 治療0、24、48、72 h和 7 d時抽取患者靜脈血，3500 r/min離心10 min，取分離血清，-20℃保存，采用酶聯紫外分光光度法檢測血漿D-乳酸水平，采用鱟試劑偶氮基質顯色法檢測血漿內毒素（ET）水平，采用比色法檢測血清二胺氧化酶（DAO）水平，采用酶聯免疫吸附法檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）和白細胞介素-6（IL-6）水平檢測試劑盒購自南京建成生物工程公司，嚴格按說明書操作。

1.5 療效標準 參照《中醫消化病診療指南》中SAP的療效標準［7］制訂：分為主要癥狀（疼痛、惡性、嘔吐、發熱等）基本消失、主要體征（上腹壓痛及反跳痛）消失、實驗室指標（血、尿淀粉酶、血常規等）恢復正常。痊愈：7 d內3項指標恢復。顯效：10 d內3項指標恢復。有效：14 d內3項指標恢復。無效：14 d以上仍未恢復，總有效率指痊愈+顯效所占比例。

1.6 統計學處理 應用SPSS23.0統計軟件。計量資料以（±s）表示，組內比較采用重復測量數據方差分析，組間比較采用獨立樣本t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，等級資料采用非參數秩和檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。觀察組總有效率高于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組炎癥因子水平比較 見表2。兩組治療24、48、72 h 和 7 d 時 TNF-α、IL-1β、IL-6 均較治療 0 h顯著降低（P＜0.05），且觀察組與同期對照組相比較上述指標均顯著降低（P＜0.05）。

2.3 兩組D-乳酸、DAO、ET水平比較 見表3。兩組治療 24、48、72 h及 7 d時 D-乳酸、DAO、ET 水平與治療0 h時相比較均顯著降低（P＜0.05），且觀察組上述指標與同期對照組相比較均顯著降低（P＜0.05）。

3 討 論

目前SAP的發病機制尚未完全闡明，目前多認為炎癥反應級聯“瀑布效應”和腸道細菌移位及毒素吸收是SAP的重要病理生理機制，快速清除細胞因子和炎癥介質、保護腸黏膜屏障，減緩多臟器功能衰竭，已成為治療SAP的關鍵點［9］。CBP是一組通過低阻力、高效能濾過器和吸附膜緩慢、連續、等滲清除溶質和水為特點的血液凈化方法的總稱，可糾正體內代謝性紊亂，減少血液中毒素性物質，有效清除TNF-α、白細胞介素等炎癥因子及內毒素，減輕全身炎癥反應，改善多器官功能損害［10］。但CBP清除炎癥因子的過程中炎癥反應仍持續存在，且長時間血-膜相互作用可誘導炎癥反應，聯合中醫藥治療可縮短CBP時間和提高療效［11］。

表2 兩組炎癥因子水平比較（pg/mL，±s）

表2 兩組炎癥因子水平比較（pg/mL，±s）

與本組治療0 h比較，*P＜0.05；與對照組同期比較，△P＜0.05。下同

組 別 時 間 IL-6觀察組 治療0 h 733.8±149.6（n＝43） 治療 24 h 384.6±102.1*△治療 48 h 284.6±89.7*△278.9±99.7*△ 184.9±72.8*△治療 7 d 93.5±52.7*△ 83.7±62.4*△ 81.6±34.8*△對照組 治療 0 h 1485.2±314.7 805.7±163.2 714.6±134.1（n＝43） 治療 24 h 854.1±220.4*592.3±133.7* 483.7±98.4*治療 48 h 614.5±132.7*404.7±89.7* 364.7±85.1*治療 72 h 408.7±108.6*289.6±92.1* 251.9±99.8*治療 7 d 185.7±62.3* 144.6±51.9* 153.4±61.9*TNF-α IL-1β 1504.7±331.9 842.3±156.9 705.4±162.7*△ 464.7±122.5*△499.3±135.6*△ 302.7±67.3*△治療 72 h 167.9±74.3*△

表3 兩組D-乳酸、DAO、ET水平比較（±s）

表3 兩組D-乳酸、DAO、ET水平比較（±s）

組 別 時 間 ET（EU/mL）觀察組 治療0 h 432.5±91.4（n＝43） 治療 24 h 263.5±58.7*△治療 48 h 184.5±42.6*△633.8±124.6*△ 4.75±0.93*△治療 7 d 408.3±121.7*△ 3.14±0.56*△ 65.3±39.5*△對照組 治療 0 h 1687.2±385.7 12.35±1.25 402.7±82.6（n＝43） 治療 24 h 1375.4±276.1* 9.17±1.15*324.5±63.9*治療 48 h 1054.2±236.8* 7.08±0.96*227.9±58.3*治療 72 h 824.7±193.8* 5.83±0.85*173.6±46.8*治療 7 d 614.1±133.5* 4.34±0.79*105.4±36.2*D-乳酸（mg/mL） DAO（U/L）1738.9±402.3 12.87±1.45 1105.4±232.4*△ 7.33±1.26*△805.7±194.6*△ 5.92±1.02*△治療 72 h 125.7±37.2*△

中醫學認為其病機主要是因為飲食不節、情志失調或蛔蟲竄擾，導致肝膽脾胃功能紊亂，氣機升降失調，熱毒阻于中焦，里熱燥盛，陰明腑實，氣血瘀滯，故腹脹腹痛拒按，發熱，尿赤便秘，實熱內結，血分亦傷則脈洪數，舌紅絳，苔黃燥，故陽明腑實為SAP的重要證候，治宜清熱解毒、通里攻下，佐以理氣活血［12］。大黃牡丹湯源自《金匱要略》，是治療腸癰的經典方劑，方中大黃瀉熱毒、破積滯、行瘀血，為君，牡丹皮清熱涼血、活血化瘀，桃仁活血祛瘀，潤腸通便，為臣，芒硝瀉下通便，潤燥軟堅，以通為用，為佐，冬瓜子排腸中膿血，為使，全方具有清熱解毒、通里攻下、活血化瘀之功效。采用中藥灌腸可直接經腸黏膜吸收藥物，增加藥物利用度，且可避免苦寒藥物耗傷胃氣，是常用的中醫給藥方式。

本觀察結果顯示，觀察組治療后TNF-α、IL-1β、IL-6水平均顯著低于對照組，結果提示，大黃牡丹湯聯合血液凈化和降低炎癥因子水平。D乳酸為細胞發酵的代謝產物，腸黏膜屏障功能正常的情況下很少被吸收，腸黏膜功能受損，通透性增加時腸道細菌產生的D-乳酸通過受損的腸黏膜進入血液，血清D-乳酸水平顯著升高［13］。正常情況下腸黏膜屏障可有效防止細菌和ET異位，在SAP腸道屏障損傷早期即可移位導致腸源性ET血癥［14］。DAO存在于小腸黏膜，是具有高度活性的細胞內切酶，活性和腸道黏膜上皮細胞的核酸和蛋白質合成密切相關，可準確、快速反應腸上皮細胞成熟度和完整性，反映腸黏膜屏障的完整性和損傷程度，腸黏膜屏障受損時，DAO進入腸細胞間隙淋巴管和血管，血清DAO水平升高［15］。本研究結果顯示，觀察組治療后D-乳酸、DAO、ET水平均低于對照組，結果提示，大黃牡丹湯可促進SAP患者腸黏膜修復，穩定腸黏膜屏障功能，有利于阻止腸內細菌移位，減少腸源性感染的發生。本研究結果顯示，研究組有效率高于對照組，結果提示，大黃牡丹湯聯合血液凈化治療SAP可提高治療效果。