局部枸櫞酸抗凝技術(shù)在兒童連續(xù)腎臟替代治療中的臨床應(yīng)用

項(xiàng) 龍，任 宏，奚悅玲，張 建，寧鉑濤，錢(qián) 娟，李璧如，王 瑩

0 引 言

連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy, CRRT)是危重癥患兒器官功能支持治療不可缺少的手段之一，其突出優(yōu)點(diǎn)是可以保持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定[1-2]，維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡，為原發(fā)病的診治爭(zhēng)取更多的時(shí)間。抗凝技術(shù)維持體外管路和濾器持續(xù)通暢是CRRT治療成功的基本條件，與CRRT治療時(shí)間和效果密切相關(guān)。尤其是在危重癥兒童給予CRRT治療時(shí)，選用合適的抗凝方式尤為重要。本研究初步探討了危重癥兒童CRRT治療期間給予局部枸櫞酸抗凝(regional citrate anticoagulation，RCA)和肝素抗凝(heparin anticoagulation, HA)的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料回顧性分析2016年7月至2018年1月我院兒童重癥監(jiān)護(hù)病房(pediatrics intensive care unit, PICU)接受RCA抗凝CRRT治療的20例患兒(枸櫞酸組)，另選擇2007年12月至2015年7月在我院接受HA抗凝CRRT治療33例患兒(肝素組)。枸櫞酸組20例，接受CRRT治療40次，其中男14例，女6例，年齡(79.6±61.1)月。原發(fā)疾病分別為急性白血病11例，急性呼吸窘迫綜合征3例，實(shí)體腫瘤3例，腸穿孔2例，暴發(fā)性心肌炎1例。肝素組33例，接受CRRT治療106次，其中男25例，女8例，年齡(94.8±58.6)月，原發(fā)疾病分別為急性白血病12例，實(shí)體腫瘤8例(淋巴瘤6例，腎母細(xì)胞瘤1例，神經(jīng)母細(xì)胞瘤1例)，肝功能衰竭4例，巨噬細(xì)胞活化綜合征2例，重型再生障礙性貧血1例，復(fù)雜先天性心臟病4例，心肌病1例，百草枯中毒1例。2組性別、年齡、病種分布比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2CRRT方法統(tǒng)一使用百特金寶公司PRISMA FLEX血液凈化機(jī)器，采用金寶公司配套CRRT濾器(AN69)，每次完成治療計(jì)劃或者濾器凝血后更換濾器套包。CRRT血流速3～5 mL/(kg·min)，置換液和透析液速度根據(jù)治療劑量和治療目的選擇。

1.3 抗凝方案

1.3.2HA方案肝素用量一般為5～40 U/(kg·h)活化凝血時(shí)間(ACT)維持在150～200 s或部分活化凝血活酶原時(shí)間(APTT)維持于正常值2～3倍。

2 結(jié) 果

2.1PCIS評(píng)分比較枸櫞酸組PCIS評(píng)分低于肝素組(63.7±15.9vs76.5±10.1)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.2CRRT濾器壽命枸櫞酸組濾器壽命較肝素組顯著延長(zhǎng)[(25.8±14.6)hvs(17.4±9.9)h]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.3凝血指標(biāo)變化枸櫞酸組CRRT治療前后血小板計(jì)數(shù)、APTT、PT、Fib 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，肝素組CRRT治療后較治療前血小板明顯下降、APTT延長(zhǎng)(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1不同抗凝方案CRRT治療前后凝血指標(biāo)比較

組別治療前治療后t值P值枸櫞酸組(n=40) 血小板計(jì)數(shù)(×109/L)63.8±65.656.0±49.20.900.38 APTT(s)49.3±34.559.4±50.6-0.380.71 PT(s)17.3±5.917.6±9.1-0.160.88 Fib(mg/L)2.7±1.92.9±2.9-3.740.71肝素組(n=106) 血小板計(jì)數(shù)(×109/L)127.3±23.895.5±15.62.130.04 APTT(s)52.4±5.076.5±9.1-2.630.01 PT(s)20.7±2.827.6±5.4-1.820.08 Fib(mg/L)2.4±0.22.4±0.30.210.84

2.4預(yù)后枸櫞酸組與肝素組住PICU時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[(15.8±11.3)dvs(10.5±15.7)d,P>0.05]。枸櫞酸組死亡8例，肝素組死亡11例，2組PICU病死率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(40.0%vs33.3%,P>0.05)。

指標(biāo)治療前治療后t值P值Ca2+ion1.17±0.201.23±0.03-1.400.17Ca2+tot2.25±0.452.54±0.40-2.890.01Ca2+tot/ Ca2+ion2.02±0.512.09±0.63-0.540.06pH7.36±0.107.38±0.13-1.150.26HCO-322.21±5.1323.61±6.14-1.630.11ALT104.6±176.686.6±134.91.650.11TBil37.2±37.544.1±49.2-1.380.18

2.6活動(dòng)性出血枸櫞酸組CRRT治療期間無(wú)新發(fā)活動(dòng)性出血，肝素組治療期間新發(fā)肺出血6例，消化道出血5例，深靜脈穿刺處皮膚出血2例。

3 討 論

在CRRT治療期間，保證體外管路和濾器中血液抗凝狀態(tài)的必要性是不言而喻的，抗凝失敗會(huì)降低CRRT治療效能、增加血液丟失、造成血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定和治療費(fèi)用增加等不良結(jié)果[3]。理想的抗凝劑應(yīng)具有安全、對(duì)凝血功能影響小、易于監(jiān)測(cè)、有特效拮抗劑可逆轉(zhuǎn)等特點(diǎn)。目前常用的抗凝劑有肝素、低分子肝素、枸櫞酸、甲磺酸鹽和前列腺素等。2012年改善全球腎臟疾病預(yù)后組織(KDIGO)指南中推薦在急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)患者接受CRRT治療時(shí)，給予RCA抗凝，推薦等級(jí)為2B。在有出血風(fēng)險(xiǎn)的患者中，如無(wú)枸櫞酸禁忌證，建議首選RCA抗凝(2C)[4]。國(guó)內(nèi)有在成人中采用枸櫞酸作為血液透析做治療期間抗凝的臨床研究[5]。《連續(xù)性血液凈化治療兒童嚴(yán)重膿毒癥專(zhuān)家共識(shí)》[6]提出：對(duì)于活動(dòng)性出血或者高危出血傾向的患兒，采用RCA方案抗凝，具有降低出血風(fēng)險(xiǎn)、有效防止體外管路凝血等優(yōu)點(diǎn)。但是，目前國(guó)內(nèi)外在兒童CRRT采用RCA方案時(shí)無(wú)統(tǒng)一的方案，也鮮有研究對(duì)比RCA較HA在危重癥兒童CRRT時(shí)的有效性和安全性。

Oudemans-van Straaten等[8]報(bào)道AKI患者給予RCA(n=97)和低分子肝素(那曲肝素)(n=103)CVVH治療預(yù)后的情況，3個(gè)月病死率RCA低于低分子肝素(48%vs63%,P=0.03)；在外科手術(shù)(P=0.007)、膿毒癥(P=0.01)、高SOFA評(píng)分(P=0.006)、年齡<75歲(P=0.009)患者使用RCA較低分子肝素3個(gè)月病死率均有不同程度降低。在本研究中，枸櫞酸組較肝素組住PICU時(shí)間和PICU病死率無(wú)明顯差異，分析可能的原因是文獻(xiàn)[8]研究排除了高出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，而在本研究中，納入血液腫瘤患兒較多，存在骨髓抑制、凝血紊亂等高出血風(fēng)險(xiǎn)；其次，在本研究中，枸櫞酸組PCIS評(píng)分低于肝素組，說(shuō)明枸櫞酸組患兒的危重程度高，對(duì)組間預(yù)后比較可能產(chǎn)生影響；最后，本研究中大部分患兒具有基礎(chǔ)疾病，引起死亡的根本原因多為基礎(chǔ)疾病所致。因此，關(guān)于RCA較HA能否改善CRRT患兒的病死率，需進(jìn)一步展開(kāi)前瞻性的研究得出結(jié)論。

活動(dòng)性出血是CRRT治療期間嚴(yán)重的并發(fā)癥，最常見(jiàn)的出血部位是行CRRT治療的血管通路穿刺部位出血，尤其是在穿刺時(shí)誤損傷動(dòng)脈，可表現(xiàn)為活動(dòng)性的皮膚出血或皮膚血腫形成，并有可能在局部導(dǎo)致動(dòng)靜脈瘺、壓迫血管、神經(jīng)甚至氣管。HA方案有增加患者出血、并發(fā)肝素誘導(dǎo)血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)等風(fēng)險(xiǎn)[15]。文獻(xiàn)報(bào)道肝素在CRRT中誘導(dǎo)出血約10%～50%，其中由出血引起的病死率約15%[16]。Wu等[17]對(duì)RCA抗凝與HA的文獻(xiàn)報(bào)道做了Meta分析，共納入6項(xiàng)RCT研究，488例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)RCA較HA可以顯著降低患者發(fā)生出血的風(fēng)險(xiǎn)(RR:0.34;95%CI:0.17～0.65)。本研究中，枸櫞酸組無(wú)新發(fā)活動(dòng)性出血，而肝素組6例肺出血，5例消化道出血，2例深靜脈穿刺處皮膚出血。此外，枸櫞酸組CRRT前后凝血指標(biāo)并無(wú)差異，而肝素組CRRT后較治療前血小板計(jì)數(shù)計(jì)數(shù)下降，APTT顯著延長(zhǎng)。可見(jiàn)HA較RCA方案，不僅影響患兒凝血指標(biāo)的改變，而且增加了患兒活動(dòng)性出血發(fā)生的概率，而RCA并不增加患兒出血的風(fēng)險(xiǎn)，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

本研究的缺陷：①納入較多具有血液腫瘤、骨髓移植等基礎(chǔ)疾病的患兒；②樣本量較少，暫無(wú)法根據(jù)不同的疾病種類(lèi)、不同年齡進(jìn)行分層分析，以獲得更為詳細(xì)的數(shù)據(jù)說(shuō)明RCA在危重癥兒童，尤其是具有高出血風(fēng)險(xiǎn)的兒童、低體重的嬰兒中CRRT治療的有效性和安全性，這也是此項(xiàng)研究在未來(lái)進(jìn)一步開(kāi)展的方向。