中國急性冠脈綜合征患者PCI術后氯吡格雷精準用藥研究

趙子淇

[摘要]目的本研究旨在探索中國急性冠脈綜合征（ACS）患者冠狀動脈介入術（PcI）術后氯吡格雷抵抗（CPG resistance，CPGR），為氯吡格雷精準用藥提供理論依據。方法回顧性篩選2003年1月～2015年12月528例ACS并進行PCI患者，以二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板聚集率>46%定義為氯吡格雷抵抗組，血小板聚集率≤46%定義為氯吡格雷敏感組，分析兩組之間發生氯吡格雷抵抗的幾率，指導臨床用藥。結果依據ADP誘導的血小板聚集率分組，氯吡格雷抵抗組共300例（56%），敏感組共228例（44%）。采用血栓彈力圖（thromboela-stogram，TEG）根據各項指標進行分析。結論 了解氯吡格雷抵抗對氯吡格雷精準用藥及預后均有臨床指導意義。

[關鍵詞]急性冠脈綜合征；PCI術后；氯吡格雷；精準用藥

[中圖分類號]R541.4 [文獻標識碼]B

急性冠脈綜合征（ACS）是危害國人健康的常見病。冠狀動脈介入術（PCI）是治療方法之一。阿司匹林和氯吡格雷雙抗治療是PCI術后預防支架血栓、腦中風等缺血性心腦血管事件的常規方案。但由于個體差異，研究顯示約4%～30%的患者服用常規劑量的氯吡格雷達不到預期的抗血小板療效。氯吡格雷是一種前體藥物，需經過兩步代謝生成活性代謝產物，其中細胞色素P450（CYP）2C19參與了氯吡格雷的兩次代謝。

1研究方法

1.1研究人群

回顧性收集2003年1月～2015年12月入院528例ACS患者。納入標準為：服用標準劑量阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d抗血小板持續治療3天后進行血小板聚集率檢查。排除標準包括：慢性肝病病史，嚴重腎功能不全，合并出血性疾病，原發性血小板減少癥，紫癜等以及有抗凝藥物的禁忌證，只使用單抗治療，合并使用華法林，同時使用西洛他唑或替格瑞洛等新型抗血小板藥物。

1.2血小板聚集率

枸櫞酸抗凝管采血5 mL，進行血小板功能檢測，采用Chrono-Log Lume-Aggregometer（model 700）測定血小板聚集率。

1.3血栓彈力圖

采用自然全血法，將靜脈血取出后立即放入盛血杯內測定。

1.4氯吡格雷抵抗定義

將ADP誘導的血小板聚集率>46%定義為CPGR，以ADP誘導的血小板聚集率≤46%定義為氯吡格雷敏感。

1.5統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件對數據進行分析，計量資料以“x±s”表示，采用t檢驗；計數資料以例數（n），百分數（%）表示，采用x²檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1研究人群的基線水平

根據納入排除標準，最終共納入528例診斷為急性冠脈綜合征并行PCI的患者，依據ADP誘導的血小板聚集率分組，氯吡格雷抵抗組共300例（56%），敏感組共228例（44%）。年齡32～83歲，平均（59.39±9.77）歲。其中肌酐（Cr）、尿酸（UA）、空腹血糖（GLU）、甘油三脂（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、白細胞（WBC）、血小板（PLT）結果不符合正態分布，采用中位數和四分位數來表示離散程度。結果顯示兩組人群一般情況差異均無統計學意義（P>0.05），表明患者的年齡與合并用藥等均不是引起氯吡格雷抵抗的危險因素，見表1。

2.2血栓彈力圖與氯吡格雷抵抗的關聯性

分析兩組間，抵抗組r值及K值明顯減少，而ma值及mε值增大。敏感組接近正常值。差異有統計學意義，P<0.05。

2.3不同基因型對應的ADP誘導的血小板聚集率

不同基因型ADP誘導的血小板聚集率的差異。見表2。

3結論

氯吡格雷系新型的ADP受體拮抗劑，1997年被美國FDA認證心肌梗死、卒中、外周動脈疾病二級預防用藥，成為冠心病患者經皮冠脈介入手術（PCI）及急性冠脈綜合征患者的主要治療藥物之一。然而，其抗血小板聚集效果存在很的個體差異性，且具有不可預測性，CPGR的出現已影響其療效發揮，值得進一步研究和探討。

本研究結果顯示血栓彈力圖的檢測指標對于了解CPGR是否存在和臨床用藥具有極強指導意義。而CPGR的存在與CYP2C19不同基因型對ADP誘導相關。CYP2C19基因檢測對了解CPGR和血小板高反應者心血管事件風險發生概率有明顯相關性。如CYP2C19基因突變時，人體代謝氯吡格雷的酶活性降低，進而代謝活性產物降低，無法達到預期的臨床療效，隨著突變位點的增加，酶的活性就越低。也有報道攜帶CYP2C19突變基因的患者發生心血管事件的風險顯著增加。既往研究顯示隨著血小板聚集率的增加，患者發生缺血性心血管事件的風險增加。

4討論

本研究揭示了血栓彈力圖和基因檢測是預測患者對血小板的反應性的方法之一，在患者進行PCI治療之前進行血栓彈力圖，基因型檢測，可根據患者選擇適合的治療方案，避免因藥物未起效而發生急性心血管事件，如支架血栓、急性心梗等。并可預測患者的氯吡格雷抵抗風險，為中國ACS患者精準使用氯吡格雷提供參考依據㈣。

本文編輯：李豆