葉酸和替普瑞酮聯合三聯療法對老年Hp陽性慢性萎縮性胃炎患者血清G-17、PG及免疫功能的影響

賀亞妮，安 毅，穆亞娟，李飛飛

慢性萎縮性胃炎(CAG)是一種常見的消化道疾病，屬于慢性胃炎的一種類型，以胃黏膜上皮萎縮變薄、固有腺體減少或消失為主要特征[1]。CAG的臨床表現缺乏特異性，有些患者可無明顯癥狀[2]。CAG發病緩慢，易癌變，難以治愈，治療棘手，WHO將其列為癌前病變，尤其是伴有腸上皮化生或不典型增生者，癌變可能性更大[3]。因此，合理有效的治療CAG尤為重要。目前臨床上主要采用三聯或四聯療法、葉酸等對CAG進行治療，能獲得一定療效，但治療后耐藥性及不良反應的發生率較高[4]。有研究表示，替普瑞酮治療CAG可獲得良好效果，可有效改善臨床癥狀及體征，對癌前病變的防治有重大價值[5]。本研究以CAG患者作為研究對象，旨在探討葉酸和替普瑞酮聯合三聯療法對老年幽門螺桿菌(Hp)陽性CAG患者血清胃泌素-17(G-17)、胃蛋白酶原(PG)及免疫功能的影響，為臨床治療提供參考依據，具體報告如下。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準 ①納入標準：年齡>60歲；均符合2006年全國第二屆慢性胃炎共識會議制定的《中國慢性胃炎共識意見》中有關CAG的診斷標準[6]，并經檢查示Hp陽性；患者及家屬知情同意自愿參與本次研究，均簽署知情同意書。②排除標準：對本次治療藥物存在過敏反應及藥物禁忌證者；合并消化性潰瘍者；合并嚴重心、肝、腎等功能不全或惡性腫瘤者；神志或精神意識障礙者；病理組織學檢查提示有高度惡變者；臨床資料不完整。

1.2一般資料 按上述納入與排除標準選取2015年6月—2017年9月于我院接受治療的老年Hp陽性CAG患者64例進行觀察分析。按照治療方式的不同分為觀察組及對照組，每組32例。觀察組男18例，女14例；年齡61～84(72.13±4.17)歲；病程4.15～15.97(8.48±1.96)年；對照組男17例，女15例；年齡63～86(72.42±4.43)歲；病程3.87～16.84(8.71±2.07)年。兩組的性別、年齡、病程比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3方法 對照組給予三聯療法聯合葉酸治療。三聯療法采用埃索美拉唑腸溶膠囊(重慶萊美藥業股份有限公司，產品編號：C14201580524)20 mg口服，2/d；阿莫西林膠囊(珠海聯邦制藥股份有限公司中山分公司，國藥準字：H20003263)1 g口服，2/d；克拉霉素膠囊(浙江亞太藥業股份有限公司，國藥準字：H20058223)0.5 g口服，2/d。同時聯合葉酸(天津力生制藥股份有限公司，國藥準字：H12020215)10 mg口服，3/d。觀察組在對照組基礎上給予替普瑞酮[衛材(中國)藥業有限公司，產品編號：C14201006546]50 mg口服，3/d，餐后服用。兩組治療期間均忌食辛辣、生冷、肥厚等食物，均治療3個月。

1.4觀察指標 ①胃鏡病理積分：參照2009年《慢性萎縮性胃炎中醫診療共識意見》制定的病理組織學分級量化標準[7]，選取患者胃體大彎、胃體小彎、胃竇大彎、胃竇小彎、胃角5處胃黏膜進行取材病理活檢。各項病理改變根據病變程度分為無、輕度、中度、重度4個等級，其中萎縮、腸上皮化生和異型增生按照病變程度的4個等級分別賦予0分、3分、6分、9分，慢性炎癥和活動性按照病變程度的4個等級分別賦予0分、1分、2分、3分。②療效評估標準：參照《慢性萎縮性胃炎中醫診療共識意見》評估療效[8]，痊愈：患者臨床體征及癥狀消失，病理組織學檢查和胃鏡征象恢復正常；顯效：患者臨床體征及癥狀基本消失，病理組織學檢查和胃鏡征象明顯好轉；有效：患者臨床體征及癥狀得到一定緩解，病理組織學檢查和胃鏡征象沒有明顯變化；無效：患者臨床體征、癥狀及病理組織學檢查和胃鏡征象沒有變化，甚至加重。總有效率=(痊愈+顯效+有效)/總例數×100%。③血清指標檢測：患者均禁食禁水12 h后，抽取靜脈血5 ml，置于抗凝管中，在4℃條件下靜置60 min，以3000 r/min離心10 min，取上清液分裝于Eppendorf管中并標記，置-80℃冰箱冷凍保存，待測。G-17采用ANTHOSHT11全自動酶標儀進行檢測，PGⅠ、PGⅡ采用酶聯免疫吸附法進行檢測，試劑盒由武漢博士德生物工程有限公司提供，具體操作方法嚴格按照試劑盒說明書進行。同時采用上海美軒生物科技有限公司提供的流式細胞儀檢測細胞免疫功能指標，包括CD4+、CD8+和CD4+/CD8+。④不良反應：觀察記錄兩組不良反應的發生情況。

2 結果

2.1胃鏡病理積分比較 治療前，兩組的各項胃鏡病理積分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組的各項胃鏡病理積分均低于治療前，觀察組低于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2臨床療效比較 觀察組痊愈16例、顯效8例、有效5例、無效3例，總有效率90.62%；對照組痊愈8例、顯效9例、有效6例、無效9例，總有效率71.88%；觀察組總有效率高于對照組(P<0.01)。

2.3治療前后血清G-17與PG水平比較 治療前，兩組的血清G-17、PGⅠ和PGⅡ水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組血清G-17和PGⅠ水平均明顯高于治療前，觀察組高于對照組(P<0.05)。治療后，兩組血清PGⅡ水平明顯低于治療前，觀察組低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.4治療前后細胞免疫功能比較 治療前，兩組的CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組的CD4+和CD4+/CD8+水平明顯高于治療前，觀察組高于對照組(P<0.05)；治療后，兩組的CD8+水平低于治療前，觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

表1 兩組幽門螺桿菌陽性慢性萎縮性胃炎患者胃鏡病理積分比較分)

注：對照組給予三聯療法聯合葉酸治療，觀察組在對照組基礎上給予替普瑞酮治療；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，cP<0.05

表2 兩組幽門螺桿菌陽性慢性萎縮性胃炎患者治療前后血清G-17與PG水平的比較情況

注：對照組給予三聯療法聯合葉酸治療，觀察組在對照組基礎上給予替普瑞酮治療；G-17為胃泌素-17，PG為胃蛋白酶原；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，cP<0.05

表3 兩組幽門螺桿菌陽性慢性萎縮性胃炎患者治療前后細胞免疫功能比較

注：對照組給予三聯療法聯合葉酸治療，觀察組在對照組基礎上給予替普瑞酮治療；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，cP<0.05

2.5不良反應 觀察組出現惡心2例、便秘1例、腹瀉2例，不良反應發生率為15.62%；對照組出現惡心2例、便秘1例、面色潮紅1例，不良反應發生率為12.50%。兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。兩組發生的不良反應均較輕微，經對癥治療或隨用藥時間的延長，不良反應均得到明顯緩解。

3 討論

CAG是以腺體數目減少或消失，胃黏膜上皮萎縮變薄，黏膜基層增厚為特征的慢性消化系統疾病，主要患病群體為老年人[9]。CAG的臨床癥狀主要為上腹部灼痛、脹痛、噯氣、食欲不振、惡心等，嚴重者可出現消瘦，貧血等癥狀，本病無特異體征，是一種多致病因素性疾病及癌前病變[10]。Hp感染是引起CAG發生發展的重要危險因素[11-12]。有資料顯示，Hp吸附在胃小凹內并釋放毒素，導致胃黏膜存在長期損傷，進而導致胃分泌腺體的萎縮、化生及不典型增生[13]。因此，如何早期發現和治療CAG是預防胃癌發生亟待解決的問題。

既往對CAG主要采用傳統治療Hp感染的三聯根除治療方案，但隨著Hp對抗菌藥物耐藥性的逐漸增強，單用三聯療法的療效越來越差。葉酸是一種水溶性的B族維生素，是體內蛋白質、核酸及氨基酸合成與代謝過程中重要的甲基供體，能夠誘導患者胃腸黏膜上皮細胞凋亡，增強胃黏膜血管的再生能力，對保護和修復胃黏膜細胞，減少CAG的異型增生有重要意義。有研究表明，對于異型增生較嚴重的患者，葉酸的藥效較慢且治療效果欠佳，并不適合單獨用于CAG患者的治療，需與其他藥物聯合應用[14]。替普瑞酮屬萜烯類藥物衍生物，不僅可以提高胃黏膜中磷脂質的含量，加速高分子糖蛋白的形成而促進胃黏膜細胞的再生，還可以改善胃黏膜局部微循環，提高前列腺素在胃黏膜中的合成能力，明顯加快損傷胃黏膜的修復[15]。本研究發現，觀察組胃鏡病理積分改善情況明顯優于對照組，且臨床總有效率高于對照組。說明應用葉酸和替普瑞酮聯合三聯療法治療Hp陽性CAG可以起到良好協同作用，對減少異型增生，增強胃黏膜分泌功能，促進胃黏膜細胞的再生、修復有積極意義。

PG是胃蛋白酶的前體，由泌酸腺的主細胞合成，包括PGⅠ和PGⅡ兩種類型[16]。有研究表示，血清PGⅠ和PGⅡ可以反映胃黏膜腺體和細胞的數量，同時也是反映不同部位胃黏膜腺體分泌功能的良好指標[17]。CAG患者的胃主細胞數量受損減少，會導致血清PGⅠ水平降低，而血清PGⅡ水平明顯升高[18]。血清G-17是篩查胃癌較為常用的指標，其水平的升高，可提示CAG的轉歸[19]。本次研究中，觀察組治療后血清G-17與PGⅠ水平均高于對照組，血清PGⅡ水平低于對照組。說明聯合用藥治療可以改善CAG患者胃黏膜腺體的損傷，促進胃黏膜分泌功能的恢復。T淋巴細胞可直接介導細胞的免疫功能，與機體免疫應答有直接關系[20]。在本次研究中，觀察組治療后的CD4+、CD4+/CD8+水平明顯高于對照組，CD8+水平低于對照組。說明聯合用藥可以有效提高CAG患者的免疫功能，對促進患者快速康復有重要意義。同時本次研究還發現，兩組的不良反應發生率比較無差異。說明聯合用藥并不增加不良反應發生率，安全性較好。

綜上所述，葉酸和替普瑞酮聯合三聯療法對老年Hp陽性CAG患者的臨床療效顯著，安全性較好，能明顯改善患者臨床癥狀和胃黏膜腺體的萎縮，同時可以促進胃黏膜細胞的再生、修復，增強胃黏膜的分泌功能，且能提高患者免疫功能。