個體化預測哮喘控制不佳的列線圖模型的建立

耿麗，李興華，安輝，程連房

哮喘亦稱支氣管哮喘，是一種以氣流受限、氣道高反應性及慢性氣道炎癥為主要特征的異質性疾病，具有病程長、易反復發作且較難控制等特點，嚴重危害患者身心健康，并給患者家庭及社會帶來沉重負擔［1-4］。積極探討哮喘控制不佳的危險因素有利于及時針對性地調整治療策略以提高治療效果，對于改善患者預后具有重要意義。目前，哮喘控制不佳的危險因素分析是臨床研究熱點之一，但如何實現對哮喘控制不佳的個體化預測是其中的研究難點。列線圖模型可整合相關危險因素，具備個體化預測臨床事件發生風險的能力［5］。本研究通過分析哮喘控制不佳的危險因素而建立個體化預測哮喘控制不佳的列線圖模型，以期為臨床制定有針對性的哮喘控制策略提供指導幫助，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年1月—2018年1月保定市第一中心醫院收治的年齡≥14歲哮喘患者280例，均符合中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組2008年制定的《支氣管哮喘防治指南（支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案）》［6］中的哮喘診斷標準。排除標準：（1）合并其他慢性呼吸系統疾病，如間質性肺疾病、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張癥等；（2）合并心、肝、腎等重要臟器疾病或惡性腫瘤；（3）門診或住院病歷缺失、臨床資料不完整。根據哮喘控制測試（ACT）評分將所有患者分為哮喘控制良好組102例，哮喘控制不佳組178例。本研究經保定市第一中心醫院醫學倫理委員會審核通過，所有患者簽署知情同意書。

1.2 哮喘控制效果判斷標準［1，7］由兩名具有5年以上臨床工作經驗的醫師采用ACT評分判斷所有患者哮喘控制效果，以ACT評分≥20分為哮喘控制良好，ACT評分＜20分為哮喘控制不佳。

1.3 治療方法 兩組患者均給予吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroids，ICS）和/或長效β2-受體激動劑（long-acting β2-agonists，LABA）規范治療。

1.4 觀察指標 對負責收集臨床資料的醫師進行培訓并介紹本研究背景與設計方案，由醫師一對一收集患者相關信息，并由雙人錄入數據以確保信息準確性。比較兩組患者臨床特征，包括年齡、性別、身高、體質量、吸煙指數、個人過敏史（有濕疹、蕁麻疹病史及對食物、藥物或其他物質過敏等）、變應性鼻炎發生情況、哮喘家族史、哮喘相關居住環境及規范應用ICS或ICS+LABA情況，并計算體質指數（BMI）。年齡≥60歲定義為高齡［8］；BMI=體質量/身高2，BMI≥28.0 kg/m2定義為肥胖［9］；吸煙指數（支年）=每日吸煙量（支）×吸煙時間（年）［10］；變應性鼻炎的診斷參照2015年《變應性鼻炎診斷和治療指南（2015年，天津）》［11］中的變應性鼻炎診斷標準；哮喘相關居住環境包括家養寵物、家養花草等。

1.5 統計學方法 應用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以（±s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料分析采用χ2檢驗；哮喘控制不佳的影響因素分析采用單因素及多因素Logistic回歸分析。應用R軟件（R2.12.2）建立個體化預測哮喘控制不佳的列線圖模型，采用rms程序包建立列線圖預測模型。采用Bootstrap法重復抽樣1 000次以對列線圖模型進行內部驗證，并采用Harrell's C statistic計算一致性指數（C-index）；C-index范圍為0.50～1.00，其中0.50表示無區分能力，1.00表示區分度極好，≥0.70表示區分度可以接受。繪制列線圖模型預測哮喘控制不佳的ROC曲線，并計算曲線下面積及其95%CI。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征 哮喘控制不佳組患者中高齡、肥胖、有變應性鼻炎、有哮喘家族史、未規范應用ICS或ICS+LABA者所占比例及吸煙指數高于哮喘控制良好組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者中男性比例及有個人過敏史、家養寵物、家養花草者所占比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。族史（賦值：無=0，有=1）、未規范應用ICS或ICS+LABA（賦值：否=0，是=1）為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，高齡、肥胖、吸煙指數、變應性鼻炎及未規范應用ICS或ICS+LABA是哮喘控制不佳的獨立影響因素（P＜0.05，見表3）。

表 2 哮喘控制不佳影響因素的單因素Logistic回歸分析Table 2 Univariate Logistic regression analysis on influencing factors of poor asthma control effect

表3 哮喘控制不佳影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of poor asthma control effect

2.2 哮喘控制不佳影響因素的單因素Logistic回歸分析 以哮喘控制不佳（賦值：否=0，是=1）為因變量，以高齡（賦值：否=0，是=1）、男性（賦值：否=0，是=1）、肥胖（賦值：否=0，是=1）、吸煙指數（賦值：實測值）、個人過敏史（賦值：無=0，有=1）、變應性鼻炎（賦值：無=0，有=1）、哮喘家族史（賦值：無=0，有=1）、家養寵物（賦值：否=0，是=1）、家養花草（賦值：否=0，是=1）、未規范應用ICS或ICS+LABA（賦值：否=0，是=1）為自變量進行單因素Logistic回歸分析，結果顯示，高齡、肥胖、吸煙指數、變應性鼻炎、哮喘家族史及未規范應用ICS或ICS+LABA是哮喘控制不佳的影響因素（P＜0.05，見表2）。

2.3 哮喘控制不佳影響因素的多因素Logistic回歸分析 以哮喘控制不佳（賦值：否=0，是=1）為因變量，以高齡（賦值：否=0，是=1）、肥胖（賦值：否=0，是=1）、吸煙指數（賦值：實測值）、變應性鼻炎（賦值：無=0，有=1）、哮喘家

2.4 個體化預測哮喘控制不佳的列線圖模型的建立 將多因素Logistic回歸分析結果得出的哮喘控制不佳的危險因素引入R軟件，建立個體化預測哮喘控制不佳的列線圖模型，其中高齡為46.4分，肥胖為44.9分，吸煙指數得分=每年吸煙支數×6.6/80支年，變應性鼻炎為58.2分，未規范應用ICS或ICS+ LABA為29.8分；各變量得分之和為總評分，對應在哮喘控制不佳風險軸上的點即為哮喘控制不佳風險，詳見圖1。

2.5 列線圖模型對哮喘控制不佳的預測價值 Bootstrap法檢驗結果顯示，列線圖模型預測哮喘控制不佳的C-index為0.769（見圖2）；繪制ROC曲線發現，列線圖模型預測哮喘控制不佳的曲線下面積為0.893〔95%CI（0.855，0.930），見圖3〕。

3 討論

近年來，我國哮喘發病率呈現逐年升高趨勢［1］，雖然目前哮喘規范化治療已在全國范圍內大力推廣，但哮喘總體控制水平仍不容樂觀。蘇楠等［12］通過對我國8省市哮喘患者控制水平進行流行病學調查發現，59.5%的患者哮喘控制不佳。本研究納入了保定市第一中心醫院近3年收治的哮喘患者280例，其中哮喘控制不佳者178例，占63.57%。哮喘控制不佳一方面可導致患者出現不同程度喘息、氣急、胸悶、咳嗽、哮喘反復發作等臨床癥狀，降低患者日常生活質量；另一方面可造成氣道重塑、氣道不可逆性狹窄及肺功能不可逆性損傷，且與患者近、遠期不良預后密切相關［13］。因此，明確哮喘控制不佳的危險因素對指導臨床制定有針對性的治療策略、提高哮喘控制水平具有重要現實意義。

圖1 個體化預測哮喘控制不佳的列線圖模型Figure 1 Individualized Predictive Nomogram Model for poor asthma control effect

圖 2 列線圖模型預測哮喘控制不佳的Bootstrap法檢驗結果Figure 2 Bootstrap test results of Nomogram Model in predicting poor asthma control effect

圖3 列線圖模型預測哮喘控制不佳的ROC曲線Figure 3 ROC curve for Nomogram Model in predicting poor asthma control effect

以量化指標實現對哮喘控制不佳的個體化預測仍是目前哮喘領域研究難題之一。列線圖模型可整合相關危險因素并將多因素Logistic回歸分析結果量化、圖形化、可視化，從而實現對臨床事件的個體化預測［14］。國內外研究表明，列線圖模型可用于預測對比劑所致急性腎損傷、丙型肝炎所致肝纖維化、急性胰腺炎患者腸內營養不耐受等風險［15-17］，但尚未見關于個體化預測哮喘控制不佳的列線圖模型的研究報道。

本研究通過單因素、多因素Logistic回歸分析結果證實，高齡、肥胖、吸煙指數、變應性鼻炎及未規范應用ICS或ICS+LABA是哮喘控制不佳的獨立危險因素，繼而基于以上獨立危險因素建立了國內首個個體化預測哮喘控制不佳的列線圖模型，其中高齡為46.4分、肥胖為44.9分、吸煙指數得分=每年吸煙支數×6.6/80支年（即吸煙指數每增加80支年則列線圖模型相應增加6.6分）、變應性鼻炎為58.2分、未規范應用ICS或ICS+ LABA為29.8分，直觀地展示了各獨立危險因素對哮喘控制不佳的影響程度。分析其原因如下：（1）高齡患者免疫功能下降，易因呼吸道感染而導致呼吸道黏膜上皮細胞損傷及氣道高反應性，且高齡患者β受體功能低下、迷走神經張力較高，因此哮喘控制難度增大［18］。（2）肥胖對氣道壁的機械性有負性影響，可造成氣道阻力增大，降低哮喘治療反應性，進而導致難治性哮喘等［19］。（3）吸煙可導致呼吸道黏膜上皮細胞損傷，通過增加白介素13的表達和分泌而增加氣道高反應性，進而減弱哮喘治療藥物療效，導致哮喘控制不佳［20］。（4）變應性鼻炎與哮喘的發生發展密切相關，可導致哮喘控制難度增加［21］。（5）未規范應用ICS或ICS+LABA可導致哮喘反復發作［22］。

本研究采用Bootstrap法對列線圖模型進行內部驗證，結果發現其C-index為0.769，表明列線圖模型具有良好的區分度與精準度；通過ROC曲線發現，列線圖模型預測哮喘控制不佳的曲線下面積為0.893，對哮喘控制不佳風險的預測價值較高。根據列線圖模型可計算出每例哮喘患者的哮喘控制不佳風險，從而實現個體化預測，如某哮喘患者年齡為65歲（得分=46.4分）、肥胖（得分=44.9分）、吸煙指數為600支/年（得分=49.5分）、無變應性鼻炎（得分=0分）且未規范應用ICS或ICS+LABA（得分=29.8分），則其列線圖模型總評分為170.6分，對應的哮喘控制不佳風險為0.82，即該例患者哮喘控制不佳的風險為82%，應給予重點關注并及時調整哮喘控制策略，以提高哮喘控制效果。

綜上所述，高齡、肥胖、吸煙指數、變應性鼻炎及未規范應用ICS或ICS+LABA是哮喘控制不佳的獨立危險因素，基于以上危險因素建立的個體化預測哮喘控制不佳的列線圖模型具有良好的準確度與區分度，對臨床制定有針對性的哮喘控制方案具有指導意義；但本研究為單中心研究且樣本量較小，納入的觀察指標尚不夠系統、全面，個體化預測哮喘控制不佳的列線圖模型應用效果仍有待進行多中心、大樣本量研究進一步驗證，不斷完善。