齊拉西酮聯合奧氮平對難治性精神分裂癥患者的影響研究

程剛明，孫洲

精神分裂癥是臨床常見精神疾病之一，治療困難且復發率較高，需長期服藥以降低復發率，但抗精神疾病藥物可能引起糖、脂代謝紊亂，增加冠心病、高血壓、糖尿病等發生風險，其中以血糖升高最為嚴重［1］。因此，尋找能快速控制精神病癥狀、維持病情穩定且不良反應少的精神分裂癥治療藥物具有重要臨床意義。齊拉西酮是一種新型非典型抗精神疾病藥物，可長期服用且對糖、脂代謝影響較小，但低劑量齊拉西酮可能引發精神癥狀，如激越、焦慮等［2-3］，一定程度上限制其在臨床廣泛應用。奧氮平是一種多種受體阻滯劑，可有效改善精神分裂癥患者興奮、激越［4］。但目前關于齊拉西酮聯合奧氮平治療精神分裂癥尤其是難治性精神分裂癥的療效研究報道較少見。本研究旨在探討齊拉西酮聯合奧氮平對難治性精神分裂癥患者的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年8月—2017年1月武漢市精神衛生中心收治的難治性精神分裂癥患者96例，均符合《中國精神障礙分類與診斷標準（第3版）》中的難治性精神分裂癥診斷標準［5］，且陽性與陰性癥狀量表（PANSS）評分＞60分。排除標準：（1）伴有嚴重軀體疾病者；（2）伴有肝腎功能不全、血糖及心電圖明顯異常者；（3）妊娠期或哺乳期婦女；（4）近1周內使用過抗精神疾病藥、抗抑郁藥、抗躁狂藥及抗抽搐藥者。采用隨機數字表法將所有患者分為對照組和觀察組，每組48例。對照組患者中男26例，女22例；年齡24～60歲，平均年齡（41.0±12.1）歲；病程1～10年，平均病程（6.2±1.8）年。觀察組患者中男25例，女23例；年齡24～60歲，平均年齡（41.1±12.3）歲；病程1～10年，平均病程（6.1±1.9）年。兩組患者性別（χ2=0.042）、年齡（t=0.040）、病程（t=0.265）比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經武漢市精神衛生中心醫學倫理委員會審核批準，所有患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對照組患者給予齊拉西酮（重慶圣華曦藥業股份有限公司生產，生產批號：150612）治療，初始劑量為20 mg/次，2次/d，與食物同服，之后根據患者病情改善情況調整劑量，最大劑量不超過80 mg/次，2次/d。觀察組患者在對照組基礎上給予奧氮平（江蘇豪森藥業股份有限公司生產，生產批號：150711）治療，初始劑量為10 mg/次，1次/d，之后根據患者病情改善情況調整劑量，最大劑量不超過20 mg/d。兩組患者均連續治療8周。

1.3 觀察指標

1.3.1 PANSS評分 比較兩組患者治療前及治療后4、8周PANSS評分，包括陽性癥狀、陰性癥狀、一般病理3項，滿分210分，評分越高表明癥狀越嚴重。

1.3.2 體質量、實驗室檢查指標 分別于治療前及治療后4周測量兩組患者體質量，并進行實驗室檢查，實驗室檢查指標包括空腹血糖、糖化血紅蛋白、C肽、瘦素、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、葉酸（FA）、神經生長因子（NGF）、同型半胱氨酸（Hcy）、膠質纖維酸性蛋白（GFAP），其中糖化血紅蛋白、C肽、瘦素、TG、TC、FA的檢測采用日本日立株式會社7060型全自動生化分析儀，NGF、Hcy、GFAP的檢測采用美國BIO-TEK全自動酶標儀、雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗（ELISA），試劑盒購自南京建成生物工程研究所，嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

1.3.3 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以（±s）表示，采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以相對數表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PANSS評分 治療前兩組患者陽性癥狀、陰性癥狀、一般病理評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后4、8周觀察組患者陽性癥狀、陰性癥狀評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），而兩組患者一般病理評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1）。

2.2 體質量、實驗室檢查指標 治療前兩組患者體質量、空腹血糖、糖化血紅蛋白、C肽、瘦素、TG、TC、FA、NGF、Hcy、GFAP比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后4周觀察組患者體質量、瘦素、TC、Hcy、GFAP低于對照組，FA、NGF高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），而兩組患者空腹血糖、糖化血紅蛋白、C肽、TG比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表2）。

表1 兩組患者治療前及治療后4、8周PANSS評分比較（±s，分）Table 1 Comparison of PANSS score between the two groups before treatment，4 and 8 weeks after treatment

表1 兩組患者治療前及治療后4、8周PANSS評分比較（±s，分）Table 1 Comparison of PANSS score between the two groups before treatment，4 and 8 weeks after treatment

組別 例數 陽性癥狀 陰性癥狀 一般病理治療前 治療后4周 治療后8周 治療前 治療后4周 治療后8周 治療前 治療后4周 治療后8周對照組 48 19.89±2.54 16.59±2.10 14.26±1.75 22.65±3.42 19.85±3.12 17.15±2.55 22.74±3.26 17.25±3.01 14.95±2.36觀察組 48 19.93±2.50 13.60±2.01 11.25±1.62 22.68±3.40 16.24±3.03 14.01±2.02 22.75±3.24 17.22±2.98 14.92±2.40 t值 0.078 7.126 8.745 0.043 5.750 6.687 0.015 0.049 0.062 P值 0.469 ＜0.001 ＜0.001 0.483 ＜0.001 ＜0.001 0.494 0.480 0.475

2.3 不良反應 觀察組患者治療期間不良反應發生率為16.8%，低于對照組的43.8%，差異有統計學意義（χ2=8.350，P=0.004，見表3）。

表3 兩組患者治療期間不良反應發生情況〔n（%）〕Table 3 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

3 討論

精神分裂癥多發于青壯年，具體病因未明，主要臨床表現包括感知覺、思維、情感和行為障礙及精神活動不協調等，除陰性和陽性癥狀外，還存在一定程度認知功能損傷，會給患者及其家庭、社會造成沉重負擔［6-7］。有研究表明，精神分裂癥可能與家族史、環境、疾病、心理等因素有關［8］。目前，臨床上主要采用藥物治療精神分裂癥，早期、足量、足療程的規范化藥物治療可使部分精神分裂癥患者痊愈或基本痊愈，但復發率較高，病程遷延難愈，最終導致難治性精神分裂癥［9-10］。

隨著研究不斷深入，非典型抗精神疾病藥物治療精神分裂癥取得一定成效，并逐漸成為一線治療藥物［11］，但非典型抗精神疾病藥物可導致機體多系統代謝紊亂，引發中心性肥胖、高糖血癥、高血壓、血脂異常等［12］。齊拉西酮、奧氮平均是目前臨床常用的非典型抗精神疾病藥物，二者對精神分裂癥患者陽性、陰性癥狀的改善效果均優于傳統抗精神疾病藥物［3，13］。本研究結果顯示，治療后4、8周觀察組患者陽性癥狀、陰性癥狀評分低于對照組，兩組患者一般病理評分間無差異，表明齊拉西酮聯合奧氮平可有效改善難治性精神分裂癥患者臨床癥狀，有利于提高患者生活質量，恢復患者社會功能，但其對一般病理癥狀的改善作用有限，分析原因可能與本研究觀察時間較短有關。

糖代謝異常是長期服用非典型抗精神疾病藥物引起的常見不良反應之一。糖化血紅蛋白是糖與紅細胞中血紅蛋白相結合的產物，與血糖密切相關［14］；C肽由胰島β細胞分泌，是胰島素的等分子肽，不易被肝酶滅活，可準確反映胰島β細胞儲備能力［15］。本研究結果顯示，治療前及治療后4周兩組患者空腹血糖、糖化血紅蛋白、C肽間無差異，而治療后4周觀察組患者體質量低于對照組，表明齊拉西酮聯合奧氮平可有效降低難治性精神分裂癥患者體質量，且未增加糖代謝異常發生風險。

瘦素是參與機體能量調節的重要激素，與5羥色胺（5-HT）密切相關，在精神分裂癥發生發展過程中具有重要作用；而精神分裂癥的易感基因與脂代謝等有關。本研究結果顯示，治療后4周觀察組患者瘦素、TC低于對照組，而兩組患者TG間無差異，表明齊拉西酮聯合奧氮平可有效降低難治性精神分裂癥患者瘦素、TC，且未增加脂代謝異常發生風險。

近年研究表明，FA缺乏可導致脫氧胸苷酸、嘌呤核苷酸合成受抑制，進而影響神經元DNA合成并導致中樞神經系統甲基轉移障礙，繼而造成情感反應不協調、情感淡漠［16］；NGF可營養神經元、促進神經軸突生長；Hcy是由蛋氨酸代謝產生的含硫氨基酸，可導致中樞神經系統生物胺遞質失衡，繼而影響大腦學習、記憶、思維活動［17］；GFAP異常可導致神經突觸功能障礙［17-18］。本研究結果顯示，治療后4周觀察組患者FA、NGF高于對照組，Hcy、GFAP低于對照組，表明齊拉西酮聯合奧氮平可有效升高難治性精神分裂癥患者FA、NGF，降低Hcy、GFAP。本研究結果還顯示，觀察組患者治療期間不良反應發生率低于對照組，表明齊拉西酮聯合奧氮平治療難治性精神分裂癥的安全性較高，其原因可能與二者聯用可減少用藥劑量有關。

表2 兩組患者治療前及治療后4周體質量、實驗室檢查指標比較（±s）Table 2 Comparison of body mass and laboratory examination results between the two groups before treatment and 4 weeks after treatment

表2 兩組患者治療前及治療后4周體質量、實驗室檢查指標比較（±s）Table 2 Comparison of body mass and laboratory examination results between the two groups before treatment and 4 weeks after treatment

注：TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，FA=葉酸，NGF=神經生長因子，Hcy=同型半胱氨酸，GFAP=膠質纖維酸性蛋白

組別 例數 體質量（kg） 空腹血糖（mmol/L） 糖化血紅蛋白（%） C肽（nmol/L）治療前 治療后4周 治療前 治療后4周 治療前 治療后4周 治療前 治療后4周對照組 48 54.10±7.25 58.69±8.56 4.72±0.50 4.73±0.49 5.18±0.84 5.26±0.86 0.47±0.16 0.48±0.15觀察組 48 54.36±7.02 53.01±6.36 4.70±0.53 4.75±0.50 5.20±0.80 5.28±0.87 0.46±0.14 0.47±0.12 t值 0.178 3.690 0.190 0.198 0.119 0.113 0.326 0.361 P值 0.429 ＜0.001 0.425 0.422 0.453 0.455 0.373 0.360組別 瘦素（mg/L） TG（mmol/L） TC（mmol/L） FA（μg/L）治療前 治療后4周 治療前 治療后4周 治療前 治療后4周 治療前 治療后4周對照組 9.45±2.67 12.99±2.97 1.63±1.00 1.80±1.02 4.30±0.97 4.96±1.01 4.02±1.80 5.84±1.55觀察組 9.44±2.68 9.67±2.74 1.62±0.97 1.62±0.98 4.32±0.95 4.37±0.94 4.01±1.83 7.71±1.82 t值 0.018 5.692 0.050 0.882 0.102 2.963 0.027 5.419 P 值 0.493 ＜0.001 0.480 0.380 0.459 0.004 0.489 ＜0.001組別 NGF（μg/L） Hcy（μmol/L） GFAP（μg/L）治療前 治療后4周 治療前 治療后4周 治療前 治療后4周對照組 32.54±8.01 38.59±8.12 21.58±8.12 14.89±3.41 2.59±0.41 2.29±0.36觀察組 32.62±7.98 46.12±8.67 21.66±8.04 10.65±3.22 2.60±0.43 2.01±0.33 t值 0.049 4.392 0.049 6.262 0.117 1.661 P 值 0.481 ＜0.001 0.481 ＜0.001 0.454 ＜0.001

綜上所述，齊拉西酮聯合奧氮平可有效改善難治性精神分裂癥患者臨床癥狀，降低患者體質量、瘦素、TC、Hcy、GFAP，升高患者FA、NGF，且未增加糖、脂代謝異常發生風險，安全性較高；但本研究觀察指標不夠系統、全面，部分觀察指標可能受混雜因素影響，仍有待在今后的研究中進一步細化以證實結果結論。