凍干重組人腦利鈉肽與富馬酸比索洛爾對缺血性心肌病室性心律失常并急性心力衰竭患者血管內皮功能和血清炎性因子水平影響的對比研究

朱小山，馬可忠，周漢云，楊峰，劉建飛

缺血性心肌病是一種冠狀動脈供血不足導致的長期慢性心肌功能障礙性疾病，可引發室性心律失常、急性心力衰竭、心功能不全等，且室性心律失常及急性心力衰竭是導致缺血性心肌病患者死亡的重要原因［1-2］。凍干重組人腦利鈉肽是經DNA重組技術人工合成的內源性激素，具有擴張血管、利鈉、利尿等作用，可有效降低心臟前后負荷，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統及交感神經興奮性等［3］。近年來，富馬酸比索洛爾在缺血性心肌病室性心律失常并急性心力衰竭治療中應用較廣泛，但目前有關凍干重組人腦利鈉肽與富馬酸比索洛爾在缺血性心肌病室性心律失常并急性心力衰竭中應用效果的對比研究報道較少［4］。本研究為回顧性研究，旨在比較凍干重組人腦利鈉肽與富馬酸比索洛爾對缺血性心肌病室性心律失常并急性心力衰竭患者血管內皮功能和血清炎性因子水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年11月—2017年12月襄陽市中心醫院收治的缺血性心肌病室性心律失常并急性心力衰竭患者85例，其中缺血性心肌病經超聲心動圖、冠狀動脈造影或CT血管造影檢查確診；室性心律失常診斷標準為室性期前收縮次數＞30次/h或1 000次/24 h或存在短陣室性心動過速；急性心力衰竭的診斷參照《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》［5］。根據治療方案將所有患者分為對照組40例和觀察組45例。兩組患者性別、年齡、體質指數、Killip分級比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經襄陽市中心醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）有心肌梗死、心絞痛病史；（2）主要臨床表現為心臟擴大、室性心律失常、急性心力衰竭［6］。排除標準：（1）伴有惡性腫瘤、免疫系統疾病或感染性疾病者；（2）存在肝、腎等重要臟器功能不全者；（3）合并外周血管疾病、心源性休克、肥厚性心肌病、嚴重心臟瓣膜疾病、擴張型心肌病及縮窄性心包炎等疾病者；（4）對本研究所用藥物過敏者；（5）近期有嚴重創傷或手術史者［7］。

1.3 治療方法 兩組患者入院后均給予常規藥物治療，包括洋地黃類藥物、利尿劑、β-受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）等，并積極控制患者血糖、血壓、血脂及冠心病危險因素。對照組患者在常規藥物治療基礎上加用富馬酸比索洛爾〔商品名：康忻，Merck KGaA生產，注冊證號H20160474，生產批號：20161005〕，初始劑量為2.5 mg/d，之后逐漸增加劑量，最大劑量不超過10.0 mg/d；連續治療7周。觀察組患者在常規藥物治療基礎上加用凍干重組人腦利鈉肽〔商品名：新活素，成都諾迪康生物制藥有限公司生產，生產批號：20160923〕，首次負荷劑量1.5～2.0 μg/kg，在3 min內靜脈注射完畢，之后以0.008 μg·kg-1·min-1持續靜脈泵注72 h；連續治療2周。

1.4 觀察指標

1.4.1 心率、血壓、血清N末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）水平 分別于治療前后測量兩組患者心率、血壓（包括收縮壓和舒張壓），同時采集兩組患者清晨空腹靜脈血3～5 ml，置于干燥試管內，3 500 r/min離心10 min（離心半徑12 cm），分離血清并置于-80 ℃冰箱保存待測；采用丹麥AQT90 FLEX快速免疫分析儀檢測血清NT-proBNP水平，所用試劑由丹麥Ra-diometer Medical Aps公司提供。

1.4.2 心功能指標 采用北京邁潤醫療器械有限公司生產的LOGIQ P6型彩色超聲診斷系統檢測兩組患者治療前后左心室舒張末期容積（LVEDV）、左心室收縮末期容積（LVESV），并采用Simpson法計算左心室射血分數（LVEF）、舒張早期峰值血流速度/舒張晚期峰值血流速度（E/A比值）。

1.4.3 心肌損傷標志物、腎功能指標 采用全自動電化學發光分析儀（Cobase 411型）檢測兩組患者治療前后心肌損傷標志物和腎功能指標，其中心肌損傷標志物包括心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌紅蛋白，腎功能指標包括血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN），所用試劑由深圳市新產業生物醫學工程股份有限公司提供。

1.4.4 血管內皮功能指標、血清炎性因子水平 采用URANUS AE全自動酶免儀一體機、酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測兩組患者治療前后血管內皮功能指標，包括一氧化氮（NO）、內皮素1（ET-1），試劑盒由深圳市愛康生物科技有限公司提供；采用全自動電化學發光分析儀（Cobase 411型）檢測兩組患者治療前后血清炎性因子水平，包括C反應蛋白（CRP）、白介素6（IL-6）及腫瘤壞死因子α（TNF-α），所用試劑由深圳市新產業生物醫學工程股份有限公司提供。

1.4.5 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS 21.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以相對數表示，采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 心率、血壓、血清NT-proBNP水平 治療前后兩組患者心率、收縮壓、舒張壓、血清NT-proBNP水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組患者心率、收縮壓、舒張壓、血清NT-proBNP水平低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.2 心功能指標 治療前后兩組患者LVEDV、LVESV、LVEF、E/A比值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組患者LVEDV、LVESV小于治療前，LVEF、E/A比值高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 心肌損傷標志物、腎功能指標 治療前后兩組患者cTnI、CK-MB、肌紅蛋白、Scr、BUN比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組患者cTnI、CK-MB、肌紅蛋白、Scr、BUN與治療前比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表4）。

2.4 血管內皮功能指標、血清炎性因子水平 治療前兩組患者血清NO、ET-1、CRP、IL-6、TNF-α水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清NO水平高于對照組，血清ET-1、CRP、IL-6、TNF-α水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后兩組患者血清NO水平高于治療前，血清ET-1、CRP、IL-6、TNF-α水平低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05，見表5）。

表2 兩組患者治療前后心率、血壓、血清NT-proBNP水平比較（±s）Table 2 Comparison of heart rate，blood pressure and serum NT-proBNP level between the two groups before and after treatment

表2 兩組患者治療前后心率、血壓、血清NT-proBNP水平比較（±s）Table 2 Comparison of heart rate，blood pressure and serum NT-proBNP level between the two groups before and after treatment

注：NT-proBNP=N末端B型利鈉肽前體；1 mm Hg=0.133 kPa；與治療前比較，aP＜0.05

組別 例數 心率（次/min） 收縮壓（mm Hg） 舒張壓（mm Hg） NT-proBNP（ng/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 106.8±11.1 82.3±8.5a 142±15 118±11a 92±9 81±8a 1 436.74±91.41 752.13±48.14a觀察組 45 107.3±10.7 81.2±8.2a 144±15 115±11a 92±8 80±8a 1 423.18±87.15 736.74±43.25a t值 0.171 1.422 0.126 1.245 0.204 1.073 0.055 0.358 P值 0.809 0.139 0.873 0.183 0.786 0.211 0.971 0.769

表3 兩組患者治療前后心功能指標比較（±s）Table 3 Comparison of index of cardiac function between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后心功能指標比較（±s）Table 3 Comparison of index of cardiac function between the two groups before and after treatment

注：LVEDV=左心室舒張末期容積，LVESV=左心室收縮末期容積，LVEF=左心室射血分數，E/A比值=舒張早期峰值血流速度/舒張晚期峰值血流速度；與治療前比較，aP＜0.05

LVEDV（ml） LVESV（ml） LVEF（%） E/A比值（%）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40215.21±22.93 156.29±16.32a 166.55±18.03 124.04±11.78a 35.52±2.97 44.61±3.27a 0.74±0.06 1.18±0.12a觀察組 45213.16±22.25 154.67±15.81a 163.12±18.32 122.72±11.43a 35.36±2.91 45.39±3.36a 0.75±0.05 1.21±0.13a t值 0.098 0.192 0.113 0.164 0.335 0.267 0.815 1.183 P值 0.912 0.795 0.899 0.833 0.632 0.772 0.269 0.195組別 例數

表4 兩組患者治療前后心肌損傷標志物、腎功能指標比較（±s）Table 4 Comparison of myocardial injury markers and index of renal function between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后心肌損傷標志物、腎功能指標比較（±s）Table 4 Comparison of myocardial injury markers and index of renal function between the two groups before and after treatment

注：cTnI=心肌肌鈣蛋白Ⅰ，CK-MB=肌酸激酶同工酶，Scr=血肌酐，BUN=尿素氮；與治療前比較，aP＞0.05

組別 例數 cTnI（μg/L） CK-MB（μg/L） 肌紅蛋白（μg/L） Scr（mmol/L） BUN（μmol/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 40 0.37±0.06 0.42±0.10a 0.77±0.21 0.78±0.18a 41.23±6.01 42.65±6.27a 101.32±20.68 97.11±18.95a 6.62±1.64 6.39±1.47a觀察組 45 0.36±0.06 0.44±0.11a 0.79±0.18 0.76±0.17a 39.62±5.86 44.15±6.23a 98.84±19.37 96.25±18.79a 6.67±1.59 6.44±1.51a t值 0.972 1.855 0.794 1.039 0.316 0.862 0.182 0.684 0.526 1.337 P值 0.197 0.094 0.285 0.219 0.661 0.304 0.793 0.417 0.418 0.163

2.5 不良反應 觀察組患者治療期間不良反應發生率為13.2%，低于對照組的30.0%，差異有統計學意義（χ2=4.967，P＜0.05，見表6）。兩組患者治療期間出現的不良反應均為輕度、可耐受，經及時處理后消失。

表6 兩組患者治療期間不良反應發生情況〔n（%）〕Table 6 Incidence of adverse reactions in the two groups during treatment

3 討論

室性心律失常是導致缺血性心肌病患者死亡的重要原因之一［8］，而心率變異性增加、心肌瘢痕病變是導致缺血性心肌病患者室性心律失常的主要原因，減少室性心律失常可有效降低缺血性心肌病患者病死率［9］。神經-內分泌系統在缺血性心肌病所致急性心力衰竭發生、發展過程中具有重要作用，B型利鈉肽（BNP）是近年來研究較多的神經體液因子之一，其可通過激活神經-內分泌系統而減輕心臟毒性，通過延緩心室重構而減少心律失常的發生、降低心肌耗氧量、改善左心功能［10-11］。

近年研究表明，在調脂、利尿、抗栓、擴張血管、改善血液循環基礎上補充外源性BNP有利于提高急性心力衰竭控制效果［12-13］。本研究結果顯示，治療前后兩組患者心率、收縮壓、舒張壓、血清NT-proBNP水平、LVEDV、LVESV、LVEF、E/A比值間無差異；治療后兩組患者心率、收縮壓、舒張壓、血清NT-proBNP水平低于治療前，LVEDV、LVESV小于治療前，LVEF、E/A比值高于治療前，表明凍干重組人腦利鈉肽與富馬酸比索洛爾均可有效降低缺血性心肌病室性心律失常并急性心力衰竭患者心率、收縮壓、舒張壓、血清NT-proBNP水平，改善患者心功能，與傅濤等［14］研究結果一致。本研究通過觀察心肌損傷標志物、腎功能指標發現，治療前后兩組患者cTnI、CK-MB、肌紅蛋白、Scr、BUN間無差異，且治療后兩組患者cTnI、CK-MB、肌紅蛋白、Scr、BUN與治療前比較亦無差異，提示凍干重組人腦利鈉肽與富馬酸比索洛爾對缺血性心肌病室性心律失常并急性心力衰竭患者心肌損傷標志物、腎功能均無明顯影響。

本研究結果顯示，治療前兩組患者血清NO、ET-1、CRP、IL-6、TNF-α水平間無差異，治療后觀察組患者血清NO水平高于對照組，血清ET-1、CRP、IL-6、TNF-α水平低于對照組；治療后兩組患者血清NO水平高于治療前，血清ET-1、CRP、IL-6、TNF-α水平低于治療前，與李珊珊等［15］研究結果一致，表明與富馬酸比索洛爾相比，凍干重組人腦利鈉肽可更有效地改善缺血性心肌病室性心律失常并急性心力衰竭患者血管內皮功能，降低血清炎性因子水平，分析其可能的作用機制為凍干重組人腦利鈉肽可通過抑制轉化生長因子β（TGF-β）轉錄而降低血清炎性因子水平，進而發揮抗炎作用。本研究結果還顯示，觀察組患者治療期間不良反應發生率低于對照組，提示與富馬酸比索洛爾相比，凍干重組人腦利鈉肽治療缺血性心肌病室性心律失常并急性心力衰竭患者的安全性較高。

表5 兩組患者治療前后血管內皮功能指標、血清炎性因子水平比較（±s）Table 5 Comparison of index of vascular endothelial function and serum inflammatory cytokines levels between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后血管內皮功能指標、血清炎性因子水平比較（±s）Table 5 Comparison of index of vascular endothelial function and serum inflammatory cytokines levels between the two groups before and after treatment

注：NO=一氧化氮，ET-1=內皮素1，CRP=C反應蛋白，IL-6=白介素6，TNF-α=腫瘤壞死因子α；與治療前比較，aP＜0.05

aa

綜上所述，凍干重組人腦利鈉肽與富馬酸比索洛爾均可有效降低缺血性心肌病室性心律失常并急性心力衰竭患者心率、收縮壓、舒張壓、血清NT-proBNP水平，改善患者心功能，而對心肌損傷標志物、腎功能無明顯影響；但與富馬酸比索洛爾相比，凍干重組人腦利鈉肽可更有效地改善患者血管內皮功能，降低血清炎性因子水平，且安全性較高。但本研究樣本量較小、可能存在選擇偏倚及測量偏倚，所得結果結論仍有待擴大樣本量、進行多中心研究進一步證實。