氨茶堿與多索茶堿對老年慢性阻塞性肺疾病患者氣道重塑及血清激活素A、轉化生長因子β1水平影響的對比研究

陸小華，張學會，沈靜妍，陳宇平

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）是常見的呼吸系統慢性疾病之一，屬于不完全可逆的氣流受限型疾病，多呈進行性發展，與患者肺部異常炎癥有關［1］。COPD主要臨床表現為氣道阻塞、呼吸受阻、肺部有慢性炎癥等，主要傷及肺臟，病死率較高，居全球死亡原因第四位，病程一般高達數十年，且易反復發作，嚴重影響患者生存質量［2］。COPD多發于老年人，老年人呼吸道防御能力較弱、免疫功能下降，因此肺部更易發生感染，病情難以得到有效控制［3］。

氣道重塑是COPD的重要病理特點，在疾病進展中發揮著重要作用。研究表明，COPD患者堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，b-FGF）、神經生長因子（nerve growth factor，NGF）、基質金屬蛋白酶抑制因子1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）及基質金屬蛋白酶9（matrix metalloprotein-9，MMP-9）均異常高表達［4-5］。目前，多數研究認為COPD患者氣道重塑與氣道炎癥相伴發生［6］。近年來，隨著對COPD發病機制研究的不斷深入，發現轉化生長因子β（transforming growth factor beta，TGF-β）超家族成員——激活素A（activin A，ACTA）與TGF-β1對COPD患者的炎性反應及氣道重塑均有重要作用，進而影響患者肺功能［7］。臨床上多采用氨茶堿類藥物治療COPD，但其藥物濃度難以準確掌握，不利于患者長期服用［8］。多索茶堿與氨茶堿均屬甲基黃嘌呤衍生物，可直接作用于支氣管，其中多索茶堿對支氣管平滑肌的松弛作用較氨茶堿強10～15倍［9］。本研究旨在比較氨茶堿與多索茶堿對老年COPD患者氣道重塑及血清ACTA、TGF-β1水平的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年12月—2016年12月江蘇盛澤醫院收治的老年COPD患者76例，均符合中華醫學會呼吸病學分會制定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南（2013年修訂版）》［10］中的COPD診斷標準。納入標準：（1）年齡≥60歲；（2）無高血壓、惡性腫瘤、甲狀腺功能亢進、糖尿病等合并癥。排除標準：（1）合并間質性肺炎、肺結核、支氣管擴張者；（2）合并嚴重心臟病及肝、腎等臟器疾病者；（3）無法較好遵照醫囑進行治療者。采用隨機數字表法將所有患者分為對照組與研究組，每組38例。兩組患者性別、年齡、病程、慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD）分級比較，差異無統計學意義（P＞0.05，見表1），具有可比性。本研究經江蘇盛澤醫院醫學倫理委員會審核批準，所有患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患者均給予常規治療，包括抗感染、解痙平喘、靜脈滴注抗生素、低流量氧療、強心利尿、糾正電解質平衡等。在常規治療基礎上，對照組患者給予氨茶堿注射液（長春大政藥業科技有限公司生產，國藥準字H22022611）治療，將250 mg氨茶堿加入5% 葡萄糖氯化鈉注射液（GS）后靜脈滴注，1次/d。研究組患者給予多索茶堿注射液（安徽恒星制藥有限公司生產，國藥準字H20123351）治療，將300 mg多索茶堿加入5% GS后靜脈滴注，1次/d。兩組患者均連續治療10 d。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general information between the two groups

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 比較兩組患者臨床療效。臨床療效判定標準［8］，顯效：患者體溫恢復正常，咳嗽、咳痰、發熱等臨床癥狀完全消除，肺部呼吸聲清晰，無干濕啰音；X線檢查顯示肺紋理好轉，炎癥基本消除；第1秒用力呼氣容積（FEV1）等肺功能指標改善＞25%，動脈血氧分壓（PaO2）改善＞25%。有效：患者體溫恢復正常，咳嗽、咳痰、發熱等臨床癥狀明顯好轉；X線檢查顯示肺紋理減少，炎癥大部分消除；FEV1改善＞15%，PaO2改善＞15%。無效：患者體溫未恢復正常，咳嗽、咳痰、發熱等臨床癥狀無改善或有加重趨勢，X線檢查顯示炎癥未消除或擴大，FEV1、PaO2無改善。

1.3.2 肺功能指標和PaO2比較兩組患者治療前后肺功能指標和PaO2。采用肺功能儀測定肺功能指標，包括FEV1、氣道峰壓（Ppeak）、呼氣末二氧化碳分壓（PETCO2）；經股動脈采血1 ml并置于肝素管中（肝素量1 000 U/ml），立即轉動采血管1 min以防止凝血，測定PaO2。

1.3.3 氣道重塑指標及血清ACTA、TGF-β1水平 分別于治療前后采集兩組患者清晨空腹外周靜脈血5 ml，室溫下靜置2 h，1 000 r/min離心5 min（離心半徑15 cm）后取上清液放置于-20 ℃環境下保存待測，采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA） 檢 測 血 清 b-FGF、NGF、TIMP-1、MMP-9，ACTA、TGF-β1水平，試劑盒由武漢基因美生物科技有限公司提供，嚴格按照說明書進行操作。

1.3.4 不良反應 觀察兩組患者治療期間不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS 15.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以相對數表示，采用χ2檢驗；等級資料分析采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效 研究組患者臨床療效優于對照組，差異有統計學意義（u=2.640，P=0.008，見表2）。

表5 兩組患者治療前后血清ACTA、TGF-β1水平比較（±s）Table 5 Comparison of serum levels of ACTA and TGF-β1 between the two groups before and after treatment

表5 兩組患者治療前后血清ACTA、TGF-β1水平比較（±s）Table 5 Comparison of serum levels of ACTA and TGF-β1 between the two groups before and after treatment

注：ACTA=激活素A，TGF-β1=轉化生長因子β1；與治療前比較，aP＜0.05

組別 例數 ACTA（ng/L） TGF-β1（μg/L）治療前 治療后 治療前 治療后對照組 38 41.59±8.26 32.38±7.18a 718.04±115.84 670.84±88.16a研究組 38 41.56±7.97 26.14±6.20a 719.77±115.76 616.19±92.14a t值 0.016 4.055 0.065 2.642 P值 0.987 ＜0.001 0.948 0.010

表2 兩組患者臨床療效比較〔n（%）〕Table 2 Comparison of clinical effect between the two groups

2.2 肺功能指標和PaO2治療前兩組患者FEV1、Ppeak、PETCO2、PaO2比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后研究組患者FEV1、Ppeak、PETCO2、PaO2高于對照組，且治療后兩組患者FEV1、Ppeak、PETCO2、PaO2高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05，見表3）。

2.3 氣道重塑指標 治療前兩組患者血清b-FGF、NGF、TIMP-1、MMP-9水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后研究組患者血清b-FGF、NGF、TIMP-1、MMP-9水平低于對照組，且治療后兩組患者血清b-FGF、NGF、TIMP-1、MMP-9水平低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05，見表4）。

2.4 血清ACTA、TGF-β1水平 治療前兩組患者血清ACTA、TGF-β1水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后研究組患者血清ACTA、TGF-β1水平低于對照組，且治療后兩組患者血清ACTA、TGF-β1水平低于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05，見表5）。

2.5 不良反應 治療期間研究組患者出現惡心1例；對照組患者出現咽喉不適2例，輕微惡心2例，口干1例。研究組患者治療期間不良反應發生率（2.6%）低于對照組（13.2%），差異有統計學意義（χ2=2.90，P=0.03）。

3 討論

氣道重塑主要發生于直徑＜2 mm的小氣道，早期主要表現為上皮細胞與黏液腺增生，隨著COPD的發展逐漸表現為杯狀細胞增多，管腔黏液分泌增加，小氣道管壁結締組織成分沉積，管壁平滑肌增厚，氣道壁血管增生，最終形成纖維化和閉塞，引起小氣道阻力增加和氣流受限，進而加重COPD病情［4］。因此，COPD患者的氣道重塑與氣道阻塞、呼吸受阻等密切相關，并隨著疾病發展而不斷加重。b-FGF、NGF、TIMP-1、MMP-9均是反映氣道重塑的重要指標［11-13］。本研究結果顯示，治療后研究組患者血清b-FGF、NGF、TIMP-1、MMP-9水平低于對照組，表明與氨茶堿相比，多索茶堿能更有效地抑制老年COPD患者氣道重塑。

ACTA與TGF-β1均是TGF-β超家族球蛋白成員，是近年來發現的一類具有廣泛生物學活性的細胞因子，可參與多種疾病的發生發展。研究表明，促炎性因子和糖皮質激素對ACTA均有調節作用，其在肺間質纖維化、自身免疫性肺疾病、支氣管哮喘、COPD患者體內均呈高表達［14］。TGF-β1主要是由氣道上皮細胞分泌，COPD患者發生氣道炎性反應時，氣道壁和肺組織中的炎性細胞被大量激活，促進巨噬細胞合成TGF-β1，導致TGF-β1水平上升，進而加重炎性反應［15］。本研究結果顯示，治療后研究組患者血清ACTA、TGF-β1水平低于對照組，表明與氨茶堿相比，多索茶堿能更有效地降低老年COPD患者血清ACTA、TGF-β1水平，有利于減輕肺部炎性反應。

表3 兩組患者治療前后肺功能指標和PaO2比較（±s）Table 3 Comparison of index of pulmonary function and PaO2 between the two groups before and after treatment

表3 兩組患者治療前后肺功能指標和PaO2比較（±s）Table 3 Comparison of index of pulmonary function and PaO2 between the two groups before and after treatment

注：FEV1=第1秒用力呼氣容積，Ppeak=氣道峰壓，PETCO2=呼氣末二氧化碳分壓，PaO2=動脈血氧分壓；1 cm H2O=0.098 kPa，1 mm Hg=0.133 kPa；與治療前比較，aP＜0.05

組別 例數 FEV1（L） Ppeak（cm H2O） PETCO2（mm Hg） PaO2（mm Hg）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 38 1.83±0.39 1.92±0.31a 14.1±2.4 15.2±2.6a 35.3±3.6 37.1±3.7a 65.5±3.8 69.0±5.9a研究組 38 1.79±0.42 2.56±0.35a 14.3±2.5 17.8±3.4a 35.7±3.2 39.6±4.1a 64.2±4.6 77.5±7.4a t值 0.430 8.438 0.356 3.745 0.652 3.554 1.343 5.536 P值 0.668 ＜0.001 0.723 ＜0.001 0.516 0.001 0.183 ＜0.001

表4 兩組患者治療前后氣道重塑指標比較（±s）Table 4 Comparison of index of airway remodeling between the two groups before and after treatment

表4 兩組患者治療前后氣道重塑指標比較（±s）Table 4 Comparison of index of airway remodeling between the two groups before and after treatment

注：b-FGF=堿性成纖維細胞生長因子，NGF=神經生長因子，TIMP-1=基質金屬蛋白酶抑制因子1，MMP-9=基質金屬蛋白酶9；與治療前比較，aP＜0.05

組別 例數 b-FGF（μg/L） NGF（ng/L） TIMP-1（μg/L） MMP-9（pg/L）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 38 181.62±20.47134.84±18.76a 191.22±25.38145.17±23.03a 76.41±6.35 51.17±5.95a 190.86±18.14132.23±14.05a研究組 38 180.96±19.30 95.91±15.11a 191.95±26.12 99.20±19.05a 76.99±6.28 37.19±4.04a 191.13±18.39 88.96±10.30a t值 0.145 9.963 0.124 9.481 0.400 11.983 0.064 15.311 P值 0.885 ＜0.001 0.902 ＜0.001 0.690 ＜0.001 0.949 ＜0.001

COPD患者的氣道阻塞、呼吸受阻主要是由平滑肌痙攣引起的通氣管狹窄所致，因此COPD臨床治療的首要目的是緩解平滑肌痙攣，并進一步解決肺部炎癥及氣道重塑癥狀。臨床常以茶堿類藥物治療COPD，其中氨茶堿主要通過茶堿成分發揮藥理作用，可松弛支氣管平滑肌，改善膈肌收縮力，進而治療COPD；但其藥物濃度過高時，具有一定的危險性，因此不宜長期服用。多索茶堿可通過抑制平滑肌細胞內的磷酸二酯酶而松弛支氣管平滑肌從而緩解COPD，并具有茶堿所不具備的鎮咳作用［16］。

本研究結果顯示，研究組患者臨床療效優于對照組，表明與氨茶堿相比，多索茶堿治療老年COPD患者的臨床療效較優，與既往研究結果一致［9，16］；治療后研究組患者FEV1、Ppeak、PETCO2高于對照組，表明與氨茶堿相比，多索茶堿可更有效地改善老年COPD患者肺功能。羅莉蓉［17］研究表明，多索茶堿對COPD患者PaO2的改善效果優于氨茶堿，本研究結果顯示，治療后研究組患者PaO2高于對照組，與之相符。本研究結果還顯示，研究組患者治療期間不良反應發生率低于對照組，表明與氨茶堿相比，多索茶堿治療老年COPD患者的安全性較高，分析其主要原因與多索茶堿無腺苷受體阻斷作用有關［18］。

綜上所述，與氨茶堿相比，多索茶堿治療老年COPD患者的臨床療效較優，可更有效地改善患者肺功能，抑制氣道重塑并降低血清ACTA、TGF-β1水平，且安全性較高，值得臨床推廣應用。