門脈內(nèi)支架同步125I粒子條植入序貫經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌合并門脈癌栓的效果

林介軍 盧立杰 金小軍 鮑洛文

[摘要] 目的 探討門靜脈金屬支架同步125I粒子條植入序貫經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（TACE）治療原發(fā)性肝癌合并門脈癌栓（PVTT）患者的臨床效果。 方法 選擇2013年7月～2016年12月溫州市中心醫(yī)院符合納入標(biāo)準(zhǔn)的原發(fā)性肝癌伴門靜脈主干癌栓患者21例作為研究對象，行門靜脈內(nèi)金屬支架及125I粒子條植入序貫TACE治療并進(jìn)行隨訪。 結(jié)果 共植入21枚門靜脈支架，植入粒子10～18枚/例。所有患者門靜脈支架和125I粒子條均成功植入，手術(shù)成功率為100%，未發(fā)生手術(shù)相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥。21例患者共接受38次TACE治療，平均（1.8±0.9）次。術(shù)前及術(shù)后30 d總膽紅素、凝血酶原時(shí)間、白蛋白和白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。患者平均生存期為（389.1±79.9）d，中位生存期為358.0 d。術(shù)后90、180 d和360 d的累積生存率分別為95.2%、66.7%和47.6%，支架通暢率分別為100.0%、76.2%和57.0%。 結(jié)論 門脈內(nèi)金屬支架同步125I粒子條植入聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌合并門靜脈主干癌栓的臨床效果較好，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 癌，肝細(xì)胞；125I粒子；支架；經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞術(shù)；門脈；癌栓

[中圖分類號] R735.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）06（b）-0085-04

[Abstract] Objective To evaluate the clinical effect of synchronous iodine-125（125I） seed strand implantation and transcatheter arterial chemoembolization （TACE） in the treatment of primary hepatocellular carcinoma combined with portal vein main tumor thrombus （PVTT）. Methods From July 2013 to December 2016， 21 patients with hepatocellular carcinoma complicated by PVTT in Wenzhou Central Hospital were selected as the research subjects. Intravenous metal stents and 125I seed strips were implanted in sequential TACE therapy and all patients were followed up. Results A total of 21 portal vein stents were implanted and 10-18 particles per person. All patients were successfully implanted portal vein stents and 125I particle strips， with 100% success rate. No serious complications related to surgery occurred. A total of 38 times in 21 patients received TACE treatment， with an average of （1.8±0.9） times. There were no statistically significant differences in total bilirubin， prothrombin time， albumin and leukocyte counts between preoperative and postoperative of 30 d （P > 0.05）. The mean survival time of patients was （389.1±79.9）d and the median survival time was 358.0 d. The cumulative survival rates of 90， 180 d and 360 d were 95.2%， 66.7% and 47.6%， respectively. The stent patency rates were 100.0%， 76.2% and 57.0%， respectively. Conclusion The clinical effect of synchronous 125I seed strand implantation and transcatheter arterial chemoembolization in the treatment of primary hepatocellular carcinoma combined with portal vein main tumor thrombus is better. It is worthy of clinical promotion and application.

[Key words] Carcinoma； Hepatocellular； Iodine-125 seed； Stent； Transcatheter arterial chemoembolization； Portal vein； Tumor thrombus

原發(fā)性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是全球第5位最常見的惡性腫瘤[1]，肝癌合并肝內(nèi)門脈分支癌栓（portal vein tumor thrombus，PVTT）發(fā)生率高，PVTT形成是影響肝癌預(yù)后的重要因素，肝癌合并PVTT預(yù)后極差。傳統(tǒng)的外科手術(shù)、放療、化療等手段治療伴有門脈癌栓的HCC，效果均不理想[2]。經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞（transcatheter arterial hemoembolization，TACE）是晚期HCC的主要治療手段之一，但TACE仍存在治療的不足和風(fēng)險(xiǎn)，主要表現(xiàn)為：①門脈癌栓的供血?jiǎng)用}不明顯，降低了栓塞的效果；②癌栓侵犯門脈時(shí)，導(dǎo)致患者肝功能受損；③癌栓增加了門脈高壓的風(fēng)險(xiǎn)[3]。門靜脈內(nèi)植入支架聯(lián)合TACE治療HCC合并門靜脈主干癌栓患者已在臨床中廣泛使用[4]。血管內(nèi)植入125I粒子條治療伴PVTT的肝癌患者的安全性和有效性已被臨床證實(shí)[5]。本研究探討門靜脈內(nèi)植入支架及125I粒子條序貫TACE治療HCC合并門靜脈主干癌栓的臨床效果。現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年7月～2016年12月溫州市中心醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的符合納入標(biāo)準(zhǔn)的HCC伴門靜脈主干癌栓患者21例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診，或血清甲胎蛋白（AFP）結(jié)合影像學(xué)診斷的HCC合并門脈癌栓；②經(jīng)影像學(xué)證實(shí)存在門脈主干癌栓，且既往無門脈主干癌栓治療史；③肝功能Child分級為A級或B級；ECOG評分0～2分。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①肝左、右葉門脈1級分支同時(shí)完全閉塞；②癌栓延伸入腸系膜上靜脈或脾靜脈；③合并TACE禁忌證；④彌漫性肝癌；有出血傾向，凝血功能異常明顯；肝功能Child分級為C級；合并廣泛肝外轉(zhuǎn)移；任何可能影響對研究療效進(jìn)行評估的疾病；⑤根據(jù)巴塞羅那臨床肝癌分級標(biāo)準(zhǔn)[6]，無手術(shù)切除或肝移植指征的HCC患者。其中男16例，女5例；年齡41～76歲，平均（61.5±11.2）歲；Child分級A級8例，B級13例；肝內(nèi)門脈左側(cè)一級分支癌栓形成8例，右側(cè)一級分支癌栓形成13例。門脈主干完全閉塞8例，狹窄≥50%者10例，<50%者3例。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，患者對本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1 術(shù)前準(zhǔn)備 ①基線評價(jià)：記錄患者術(shù)前的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)結(jié)果（包括血常規(guī)、生化指標(biāo)、凝血四項(xiàng)和甲胎蛋白）；②根據(jù)影像學(xué)檢查（上腹部磁共振）測量肝臟腫瘤的大小，評估門脈主干受累程度；③經(jīng)上腹部超聲檢查后，確定術(shù)中穿刺路徑。

1.2.2 門脈內(nèi)植入支架及125I粒子條 以利多卡因（北京紫竹藥業(yè)有限公司，規(guī)格10 mL/0.2 g）局麻后，在超聲導(dǎo)引下，采用21 g穿刺針（美國庫克醫(yī)療器械有限公司）穿刺肝內(nèi)通暢的門脈二級分支，穿刺成功后退出針芯，送入0.018英寸導(dǎo)絲（美國庫克醫(yī)療器械有限公司），換入穿刺2件套，留外套管于門靜脈內(nèi)，再通過0.035英寸導(dǎo)絲交換置入6 Fr鞘（美國庫克醫(yī)療器械有限公司），經(jīng)6 Fr鞘送入單彎導(dǎo)管配合導(dǎo)絲通過門靜脈狹窄段至脾靜脈，交換豬尾巴導(dǎo)管后進(jìn)行門靜脈造影，測量門脈主干癌栓的直徑和長度。如患者胃冠狀靜脈、胃短靜脈明顯曲張，則使用4 Fr Cobra導(dǎo)管超選后行彈簧圈栓塞[7]。將所需的125I粒子（天津賽德生物制藥有限公司，6711型，0.6 mCi/粒）[梗阻段長度（mm）/（4.5+2）]成一直線封裝于4 Fr無菌醫(yī)用塑料管內(nèi)，制成粒子條。經(jīng)6 Fr鞘，將兩根硬性0.035英寸導(dǎo)絲送入脾靜脈，撤去6 Fr鞘，將一根導(dǎo)絲送入支架，并在門脈癌栓處釋放支架，保留導(dǎo)絲后撤去支架釋放系統(tǒng)。同時(shí)將另一根導(dǎo)絲送入5 Fr導(dǎo)管，退出導(dǎo)絲，經(jīng)5 Fr導(dǎo)管送入粒子條，邊回撤導(dǎo)管邊釋放125I粒子條至病灶所在位置。再沿導(dǎo)絲經(jīng)支架送入5 Fr導(dǎo)管至脾靜脈，進(jìn)行門脈造影。手術(shù)采用3 mm×30 mm不銹鋼圈栓塞經(jīng)肝穿刺道。

1.2.3 TACE 局麻后，經(jīng)右側(cè)股動(dòng)脈送入5 Fr RH導(dǎo)管至腹腔干造影，明確肝腫瘤的主要供血?jiǎng)用}，再選用微導(dǎo)管超選擇靶血管。經(jīng)導(dǎo)管灌注5氟尿嘧啶（天津金耀氨基酸有限公司，規(guī)格10 mL/0.25 g）0.5～1.0 g，奧沙利鉑（江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格50 mg/支）50～150 mg，根據(jù)術(shù)前CT檢查結(jié)果、患者肝功能及造影情況，在5～20 mL超液態(tài)碘化油中混合10～20 mg表柔比星（美國輝瑞制藥有限公司，規(guī)格10 mg/瓶）后對腫瘤供血?jiǎng)用}進(jìn)行栓塞。

1.2.4 術(shù)后處理 所有患者術(shù)后均進(jìn)行心電監(jiān)護(hù)，同時(shí)給予保肝、止血、抑酸等對癥處理。術(shù)后1～3 d，給予華法令（齊魯制藥有限公司，規(guī)格2.5 mg/片）抗凝，凝血酶原時(shí)間國際標(biāo)準(zhǔn)化比率維持在2.0水平。

1.2.5 隨訪 所有患者均至少隨訪1年。隨訪過程中復(fù)查相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和上腹部增強(qiáng)CT。如患者肝內(nèi)殘留病灶在動(dòng)脈期血供較明顯或出現(xiàn)新發(fā)病灶，經(jīng)評估后，可再次行TACE。

1.3 觀察指標(biāo)

①植入125I粒子條及支架情況；②TACE情況；③術(shù)前及術(shù)后30 d總膽紅素、凝血酶原時(shí)間、白蛋白和白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平；④患者的生存情況如平均生存期、中位生存期、累積生存率等：⑤術(shù)后支架通暢率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布采用中位數(shù)表示，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier生存曲線分析患者累積生存率和累積支架通暢率。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 植入125I粒子條及支架情況

13例患者穿刺門靜脈左支2級分支，8例穿刺門靜脈右支2級分支。腔內(nèi)共植入支架21枚，每例患者植入125I粒子10～18枚，平均（13.3±3.5）枚。125I粒子及支架置入的成功率為100%，均無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。植入支架后，門脈主干平均壓力由術(shù)前（33.28±3.78）cmH2O（1 cmH2O = 0.098 kPa）下降到術(shù)后（27.04±3.32）cmH2O，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

2.2 TACE情況

截止至隨訪結(jié)束，21例患者共接受38次TACE治療，其中10例患者行1次TACE，6例患者行二次TACE，4例患者行3次TACE，1例患者行4次TACE，每例患者平均（1.8±0.9）次。

2.3 化驗(yàn)檢查指標(biāo)比較

術(shù)前及術(shù)后30 d總膽紅素、凝血酶原時(shí)間、白蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.4 生存分析

21例患者平均生存期為（389.1±79.9）d，中位生存期為358.0 d。術(shù)后90、180 d和360 d的累積生存率分別為95.2%、66.7%和47.6%。360 d內(nèi)11例（52.4%）患者死亡，死亡原因：肝功能趕竭6例（54.5%）；消化道出血4例（36.4%）；顱內(nèi)轉(zhuǎn)移1例（9.1%）。

2.5 支架通暢率

術(shù)后90、180 d和360 d累積通暢率分別為100.0%、76.2%和57.0%。手術(shù)前后患者影像學(xué)表現(xiàn)見圖1。

3 討論

HCC易形成門靜脈癌栓，門靜脈癌栓減緩甚至阻斷了門靜脈回流，嚴(yán)重影響肝臟的儲(chǔ)備功能，進(jìn)而誘發(fā)肝衰竭。另外，由于門靜脈癌栓的存在，進(jìn)一步加重了門靜脈高壓，增加了消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。肝癌伴門靜脈癌栓患者的臨床病死率明顯高于未出現(xiàn)癌栓者[8-10]。

TACE是晚期肝癌患者首選的治療手段。然而，對門脈主干內(nèi)癌栓的患者行TACE易造成肝功能進(jìn)一步損傷，誘發(fā)肝衰竭甚至死亡，因此開通門脈主干、恢復(fù)血流是安全實(shí)施TACE的保證。門脈支架的植入可在短時(shí)間內(nèi)解除門脈癌栓誘發(fā)的主干梗阻，促進(jìn)門靜脈入肝血流，提高了TACE的安全性，且有效降低了門靜脈壓力，減少了消化道出血發(fā)生率，延長了患者的生存期[11-12]。但由于門脈主干癌栓的動(dòng)脈血供不明顯或過于纖細(xì)，單純TACE抑制癌栓的療效欠佳。而如癌栓未得到有效控制，可在短時(shí)間內(nèi)閉塞支架。

125I粒子植入用于治療肝癌伴PVTT的臨床有效性已被證實(shí)[13-15]。吳林霖等[16]采用TACE結(jié)合門靜脈支架聯(lián)合或未聯(lián)合血管內(nèi)125I粒子條治療肝癌伴PVTT，證實(shí)該治療方法可顯著延長患者的生存期及提高支架的通暢期。張磊等[17]采用門靜脈支架植入續(xù)貫TACE治療肝癌伴PVTT，也取得了較好的生存率。王成剛等[18]針對HCC合并PVTT患者，采用門靜脈支架植入聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞治療，在支架通暢率和總生存率方面顯示出優(yōu)勢。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，21例HCC合并門靜脈主干癌栓患者在接受門靜脈內(nèi)植入支架及125I粒子條序貫TACE治療后，3、6個(gè)月和12個(gè)月的累積生存率分別為95.2%、66.7%和47.6%，支架通暢率分別為100.0%、76.2%和57.0%，明顯高于既往的研究結(jié)果，與孫軍輝[19]、Luo等[20]的結(jié)果相似。

既往125I粒子植入大多采用多點(diǎn)多次粒子植入法，易造成門靜脈、膽道和肝動(dòng)脈損傷。本研究通過計(jì)算將所需125I粒子制成粒子條，并與支架同步植入，可保證一次穿刺即可完成所需粒子的植入，極大地減輕了粒子造成的損傷。同時(shí)支架的徑向膨脹力可將125I粒子條有效地固定在門靜脈主干梗阻段。植入的125I粒子條所產(chǎn)生的輻射范圍（R = 17 mm），可完全覆蓋門靜脈主干梗阻段，通過連續(xù)輻射抑制癌栓和內(nèi)膜增生。

本研究同時(shí)存在一些不足：遠(yuǎn)期療效有待于進(jìn)一步的隨機(jī)對照研究來證實(shí)；隨訪時(shí)間短；缺乏對125I粒子條植入、門靜脈支架植入和TACE組合的隨機(jī)分組對照研究。此外支架徑向膨脹固定粒子條，粒子條偏向門靜脈一側(cè)壁，對于近側(cè)壁與遠(yuǎn)側(cè)壁的照射可能存在一定的差異，這可能會(huì)影響劑量曲線分布。

綜上所述，門靜脈植入支架同步125I粒子條聯(lián)合TACE治療肝癌合并門脈主干癌栓的近期效果良好，且安全可行，值得臨床進(jìn)一步推廣和應(yīng)用。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 黃乾榮，張玲.原發(fā)性肝癌治療研究新進(jìn)展[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2016，32（14）：2275-2278.

[2] 謝正元，熊愷，郭武華.經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)聯(lián)合化療在原發(fā)性肝癌伴門靜脈癌栓治療中的應(yīng)用[J].中國介入影像與治療學(xué)，2016，13（10）：600-604.

[3] 敖勁，曾令雯，劉衡，等.原發(fā)性肝癌DSA表現(xiàn)與TACE療效的關(guān)系分析[J].中國普通外科雜志，2016，25（1）：51-56.

[4] 曹貴文，杜苗苗，崔新江，等.TACE聯(lián)合125I放射性粒子植入序貫治療近心旁原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌效果觀察[J].山東醫(yī)藥，2017，57（10）：55-57.

[5] 鄒劍鋒.放射性125I粒子置入聯(lián)合TACE治療對原發(fā)性肝癌患者血清標(biāo)志物及腫瘤組織中凋亡分子的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，22（11）：1129-1132.

[6] Yang T，Lin C，Zhai J，et al. Surgical resection for advanced hepatocellular carcinoma according to Barcelona Clinic Liver Cancer（BCLC）staging [J]. J Cancer Res Clin Oncol，2012，138（7）：1121-1129.

[7] 雷振武.門靜脈植入放射性支架聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞治療肝癌伴門靜脈癌栓的療效評估[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2016，26（23）：111-114.

[8] 吳孟超.原發(fā)性肝癌伴門靜脈癌栓的外科治療[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2004，84（1）：1-2.

[9] 孫世蒙，郭應(yīng)興，雷振武，等.TACE治療原發(fā)性肝癌伴門靜脈癌栓研究進(jìn)展[J].介入放射學(xué)雜志，2017，26（7）：668-671.

[10] 王啟明，梁軍，楊海霞，等.肝動(dòng)脈栓塞化療聯(lián)合與不聯(lián)合放療治療肝細(xì)胞肝癌伴門靜脈癌栓的效果比較[J].廣東醫(yī)學(xué)，2017，37（17）：2649-2652.

[11] 向斌，向華.TACE聯(lián)合門靜脈支架治療伴門靜脈癌栓原發(fā)性肝癌的效果分析[J].實(shí)用癌癥雜志，2017，32（9）：1494-1497.

[12] 李文會(huì)，戴真煜，萬豪光，等.125I粒子條聯(lián)合門靜脈支架及TACE序貫索拉非尼治療肝癌合并門靜脈主干癌栓[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2016，96（23）：1838-1842.

[13] Zhang FJ，Li CX，Jiao DC，et al. CT guided 125iodine seed implantation for portal vein tumor thrombus in primary hepatocellular carcinoma [J].中華醫(yī)學(xué)雜志：英文版，2008，121（23）：2410-2414.

[14] 毛曉楠，盧再鳴，郭啟勇.門靜脈支架聯(lián)合125I粒子條植入治療門脈癌栓12例[J].介入放射學(xué)雜志，2016，25（12）：1058-1064.

[15] 蔣麗，韓東明，胡鴻濤，等.125I粒子植入聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)預(yù)防原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓消化道出血[J].中華放射學(xué)雜志，2016，50（10）：784-788.

[16] 吳林霖，羅劍鈞，顏志平，等.門靜脈支架及經(jīng)動(dòng)脈藥物治療栓塞聯(lián)合或未聯(lián)合血管內(nèi)植入碘-125粒子條治療肝癌合并門靜脈主干癌栓的比較[J].中華肝臟病雜志，2012，20（12）：915-919.

[17] 張磊，陸驪工，李勇，等.門靜脈支架聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞治療肝癌伴門靜脈癌栓的臨床研究[J].介入放射學(xué)雜志，2011，20（12）：968-973.

[18] 王成剛，王小林，龔高全，等.金屬內(nèi)支架置入聯(lián)合三維適形放射治療肝癌合并門靜脈癌栓[J].中華肝臟病雜志，2009，17（6）：417-421.

[19] 孫軍輝，周坦洋，張?jiān)懒郑?門靜脈支架聯(lián)合125I粒子鏈植入序貫肝動(dòng)脈灌注化學(xué)療法栓塞術(shù)治療肝癌伴門靜脈癌栓[J].中華消化雜志，2014，34（1）：25-29.

[20] Luo JJ，Zhang ZH，Liu QX，et al. Endovascular brachytherapy combined with stent placement and TACE for treatment of HCC with main portal vein tumor thrombus [J]. Hepatol Int，2016，10（1）：185-195.