阿托伐他汀聯合依折麥布治療動脈粥樣硬化性非閉塞性腸系膜缺血的臨床效果

楊振聲 邱小蕾 陳穎瑜 蔡煒標 劉韶輝

[摘要] 目的 探討阿托伐他汀聯合依折麥布治療動脈粥樣硬化性非閉塞性腸系膜缺血的臨床效果及對患者血脂水平、炎性指標、血管內皮功能的影響。 方法 選取廣東省佛山市第一人民醫院2015年5月～2017年5月收治的動脈粥樣硬化性非閉塞性腸系膜缺血患者160例，按照隨機數字表法分為觀察組與對照組，每組80例。對照組患者給予阿托伐他汀治療，觀察組患者在此基礎上加用依折麥布治療。選取年齡及性別相匹配的80名健康志愿者作為健康組。治療8周后觀察三組患者的血脂水平、炎性指標、血管內皮功能并進行比較分析。 結果 治療前觀察組與對照組總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）水平均高于健康組，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平低于健康組（P < 0.05），觀察組與對照組血脂水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；與治療前比較，治療后觀察組與對照組TC、LDL-C、TG水平顯著降低，且觀察組明顯低于對照組（P < 0.05），與健康組水平接近；治療后觀察組與對照組HDL-C水平均高于治療前，觀察組升高更明顯，差異有統計學意義（P < 0.05）。治療前，觀察組與對照組超敏C反應蛋白（hs-CRP）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平均高于健康組，觀察組與對照組hs-CRP、MMP-9水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；治療后觀察組與對照組患者的hs-CRP、MMP-9水平低于治療前，且觀察組明顯低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。治療前觀察組與對照組一氧化氮（NO）、血管內皮功能（FMD）水平均低于健康組（P < 0.05），觀察組與對照組NO、FMD水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）；與治療前比較，治療后觀察組與對照組患者的NO、FMD水平顯著升高，對照組升高更明顯，差異有統計學意義（P < 0.05）。治療后觀察組血脂水平、炎性指標、血管內皮功能與健康組比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 阿托伐他汀聯合依折麥布治療動脈粥樣硬化性非閉塞性腸系膜缺血能更有效地調整血脂和降低炎性因子水平，同時可改善血管內皮功能。

[關鍵詞] 阿托伐他汀；依折麥布；腸系膜缺血；超敏C反應蛋白；基質金屬蛋白酶-9

[中圖分類號] R541.4 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）06（b）-0127-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect of Atorvastatin combined with Ezetimibe in the treatment of atherosclerotic non occlusive mesenteric ischemia and its effect on the levels of blood lipid， inflammatory factors， vascular endothelial function. Methods One hundred and sixty patients with atherosclerotic non occlusive mesenteric ischemia from May 2015 to May 2017 in the First People's Hospital of Foshan City were selected and divided into observation group and control group according to random number table method， with 80 cases in each group. The control group was treated with Atorvastatin treatment， on basis of which， the observation group was added with Ezetimibe， and 80 healthy volunteers matched with the other two groups in age and sex were selected as health group. The blood lipid level， inflammation indices， vascular endothelial function of the three groups were compared and analyzed after treatment for 8 weeks. Results Before treatment， the levels of total cholesterol （TC）， low density lipoprotein cholesterol （LDL-C） and triglyceride （TG） in the observation group and the control group were higher than those in the healthy group （P < 0.05）， and the level of high density lipoprotein cholesterol （HDL-C） was lower than that of the healthy group. There was no significant difference between the observation group and the control group （P > 0.05）. The levels of TC， LDL-C and TG in the observation group and the control group decreased significantly after treatment. The observation group was significantly lower than the control group （P < 0.05） and close to the level of the healthy group. The levels of HDL-C in the observation group and the control group were higher than those before treatment， and the increase of the observation group was more obvious， the difference was statistically significant （P < 0.05）. Before treatment， the levels of hypersensitivity C reaction protein （hs-CRP） and metalloproteinase -9 （MMP-9） in the observation group and the control group were higher than those in the healthy group （P < 0.05）. There was no significant difference in the levels of hs-CRP and MMP-9 between the observation group and the control group （P > 0.05）. The levels of hs-CRP and MMP-9 in the observation group and the control group were lower than those before treatment， and the level of the observation group was significantly lower than that of the control group， which was significantly lower than the control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. Before treatment， the levels of NO and FMD in the observation group and the control group were lower than those in the healthy group（P < 0.05）. There were no significant differences in the levels of nitric oxide （NO） and vascular endothelial function （FMD） between the observation group and the control group （P > 0.05）. Compared with those before treatment， the levels of NO and FMD in the observation group and the control group were significantly increased， and the control group increased more obviously， the difference was statistically significant （P < 0.05）. After treatment， there were no significant differences in blood lipid level， inflammatory markers and vascular endothelial function between the observation group and the healthy group （P > 0.05）. Conclusion Atorvastatin combined with Ezemab can reduce the levels of blood lipid， inflammatory factors and improve vascular endothelial function.

[Key words] Atorvastatin； Ezetimibe； Mesenteric ischemia； High sensitivity C reactive protein； Metalloproteinase-9

動脈粥樣硬化性非閉塞性腸系膜缺血（atherosclerotic non occlusive mesenteric ischemia，ANOMI）是由于腸系膜供血血管發生粥樣硬化而導致狹窄、閉塞，進而出現血供障礙所致的腸壁缺血性壞死綜合征，具有起病急驟、進展迅速的特點，已成為嚴重危害中老年人群健康的疾病之一[1]。目前，臨床對于AMOMI的治療包括罌粟堿、氯吡格雷、他汀類藥物等，但部分患者效果不甚理想[2]。依折麥布是一種膽固醇吸收抑制劑，可選擇性抑制腸道吸收膽固醇，減少膽固醇向肝臟轉運，并可清除血液中的膽固醇，同時具有抗炎、保護血管內皮、抗過氧化損傷等藥理作用[3]。本研究探討了阿托伐他汀聯合依折麥布治療AMOMI的效果及對患者血脂水平、炎性指標、血管內皮功能的影響，現將結果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取廣東省佛山市第一人民醫院2015年5月～2017年5月收治的AMOMI患者160例，按照隨機數字表法將其分為觀察組與對照組，每組80例。選取年齡及性別相匹配的80名健康志愿者作為健康組。對照組中男39例，女41例；平均年齡（56.73±7.42）歲；平均體重指數（24.76±3.05）kg/m2。觀察組中男42例，女38例；平均年齡（57.25±6.39）歲；平均體重指數（25.32±3.78）kg/m2。健康組中男45例，女35例；平均年齡（57.43±6.98）歲；平均體重指數（25.73±4.01）kg/m2。三組患者性別、年齡、體重指數等一般資料比較差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經相關醫院醫學倫理委員會審批。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①經檢查確診為AMOMI的患者[4]；②實驗室檢查肝腎功能正常者；③患者及家屬知情同意，理解并配合治療。

1.2.2 排除標準 ①對阿托伐他汀和依折麥布藥物過敏者；②有潰瘍性結腸炎病史者；③合并惡性腫瘤、嚴重心肝腎疾病的患者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤有認知功能障礙的患者，如精神病患者。

1.3 治療方法

所有患者均立即禁食，給予靜脈營養支持。靜脈注射左氧氟沙星0.3 g/d；甲硝唑每次0.5 g，每天2次；肌內注射鹽酸罌粟堿30 mg，繼以30 mg/h微泵輸注1 h，每天2次，連續治療7 d。口服氯吡格雷150 mg/d，連續治療14 d。在此基礎上，對照組患者給予阿托伐他汀鈣片（立普妥，輝瑞制藥有限公司，批號：H2016 3127），30 mg/d，頓服。觀察組患者在此基礎上加用依折麥布（益適純，MSD International GmbH，Singapore Branch，批號：H20160837）治療，10 mg/d，頓服。連續治療8周。

1.4 觀察指標

觀察并比較觀察組與對照組患者的總膽固醇（TC，正常值2.86～5.98 mmol/L）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C，正常值2.07～3.12 mmol/L）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C，正常值0.94～2.0 mmol/L）、三酰甘油（TG，正常值0.56～1.7 mmol/L）水平、超敏C-反應蛋白（hs-CRP，正常值0.5～10 mg/L）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9，正常值90～190 μg/L）、一氧化氮（NO，正常值15.8～18.0 μmol/L）、血管內皮功能（FMD，正常值16.0%～18.5%）水平。

分別于治療前、治療8周后抽取患者空腹靜脈血3 mL，3000 r/min離心15 min，分離血清，取上層血清采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測血清hs-CRP、MMP-9、NO，檢測儀器為美國伯騰公司多功能酶標儀，試劑盒購自南京建成生物工程研究所。另取一份血標本，采用貝克曼AU-5400全自動生化分析儀檢測TC、LDL-C、HDL-C等血脂指標。

分別于治療前、治療8周后采用歐姆龍UNEXEF 38G血管內皮功能檢查儀檢測FMD，探頭頻率為10 MHz，患者取仰臥位，靜息10 min后測量肱動脈內徑，血壓計袖帶充氣至200～250 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），在反應性充血狀態下記錄肱動脈內徑。FMD=（反應性充血狀態下肱動脈內徑-基礎狀態下肱動脈內徑）/基礎狀態下肱動脈內徑×100%。

健康組于體檢時接受上述血脂和FMD檢查，方法和儀器同上。

1.5 統計學方法

選用統計學軟件SPSS 18.0對研究數據進行分析和處理，計量資料采用均數±標準差（x±s）進行統計描述，組間比較采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗；以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組治療前后血脂水平比較

治療前觀察組與對照組TC、LDL-C、TG水平均高于健康組，HDL-C水平低于健康組（P < 0.05），觀察組與對照組血脂水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。與治療前比較，治療后觀察組與對照組TC、LDL-C、TG水平顯著降低，觀察組明顯低于對照組；治療后觀察組與對照組HDL-C水平均高于治療前，觀察組升高更明顯，差異有統計學意義（P < 0.05）。治療后觀察組TC、LDL-C、TG、HDL-C與健康組比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表1。

2.2 三組治療前后hs-CRP和MMP-9水平比較

治療前，觀察組與對照組hs-CRP、MMP-9水平均高于健康組（P < 0.05），觀察組與對照組患者hs-CRP、MMP-9水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。治療后觀察組與對照組患者的hs-CRP、MMP-9水平低于治療前，且觀察組明顯低于對照組，差異有統計學意義（P < 0.05）。治療后觀察組hs-CRP、MMP-9與健康組比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.3 三組治療前后NO和FMD水平比較

治療前觀察組與對照組NO、FMD水平均低于健康組（P < 0.05），觀察組與對照組NO、FMD水平比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。與治療前比較，治療后觀察組與對照組患者的NO、FMD水平顯著升高，對照組升高更明顯，差異有統計學意義（P < 0.05）。治療后觀察組NO、FMD與健康組比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表3。

3 討論

AMOMI可導致腸壞死、腹膜炎，可引起全身炎性反應綜合征、膿毒血癥、多器官功能障礙等嚴重后果[5]。目前，臨床對于輕、中度動脈粥樣硬化性非閉塞性腸系缺血一般首選內科保守治療，重度AMOMI則需早期接受外科手術[6]。

由于腸系膜上動脈發生粥樣硬化引起狹窄、閉塞、血栓形成是AMOMI的病理基礎，因此溶栓、抗凝、調脂是治療本病的重中之重[7]。有研究發現，腸道耐受完全缺血時間為12 h，在這一時間窗內迅速開通血管、重建血運有助于改善預后[8]。目前常用的罌粟堿對血管平滑肌具有直接的非特異性松弛作用，進而產生血管擴張作用[9]。氯吡格雷是血小板聚集抑制劑，可選擇性抑制ADP與血小板受體結合而抑制血小板聚集，預防血栓形成，縮小腸黏膜缺血壞死范圍[10-11]。阿托伐他汀是他汀類藥物的代表，具有良好的調脂作用。但阿托伐他汀的降脂作用存在著一定的局限性，使用劑量加倍后LDL-C水平僅下降5%左右，但卻明顯增加不良反應發生風險[12]。因此有學者建議，對于使用他汀類藥物治療后血脂仍未達標者可加用非他汀類藥物進行聯合調脂治療[13]。

依折麥布是一種膽固醇吸收抑制劑，口服后在小腸與NPC1L1轉運蛋白結合而抑制其活性，阻礙腸道對膽固醇的吸收和轉運，使肝臟內LDL-C、TC、TG的合成減少[14-15]。本研究中采用阿托伐他汀聯合依折麥布治療者治療后調脂作用更好，這是由于阿托伐他汀與依折麥布的調脂治療機制不同，二者聯合用藥可起到協同增效的作用，可更好地調節血脂。

血管內皮受損后引起的局部炎性反應是導致動脈粥樣硬化的重要原因之一[16]。因此，在治療動脈粥樣硬化時應重視改善血管內皮功能，降低炎性反應[17]。hs-CRP是由肝臟合成的急性時相蛋白，可作為靈敏的炎性指標、MMP-9是炎性反應的下游產物，對多種促炎因子發揮正反饋作用[18]。本研究中采用阿托伐他汀聯合依折麥布的患者治療后具有更好的抗炎效應，其可抑制局部炎性反應，保持斑塊穩定，防止其破裂、脫落而引起血管閉塞。這是由于依折麥布可降低血管壁脂質，進而減少其誘導的炎性細胞浸潤，降低細胞黏附因子的表達水平，控制血管炎性反應[19]。

NO、FMD均是反映血管內皮功能狀況的指標，血管內皮受損后，NO水平下降，血管舒張功能減弱，FMD下降[20]。本研究中采用阿托伐他汀聯合依折麥布治療具有更好地保護血管內皮的作用。這是由于依折麥布可使血管內皮細胞層厚度和通透性發生變化，抑制脂質過氧化損傷，進而對血管內皮產生保護作用。

綜上所述，阿托伐他汀聯合依折麥布治療AMOMI能更有效地降低血脂和炎性因子水平，同時可改善血管內皮功能。

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