血清Hcy和NSE水平與首發(fā)精神分裂癥患者認(rèn)知功能的相關(guān)性分析*

藍(lán)永樂(lè),李介華,溫雪儀,王育紅,鄧愛(ài)萍,梁大立,葉志蘭

(廣東省清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院/廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院：1.檢驗(yàn)中心；2.精神衛(wèi)生中心 511518)

精神分裂癥是一種尚未明確病因的精神疾病，患者在思維、行為和情感等多方面存在障礙，并將精神活動(dòng)與環(huán)境不協(xié)調(diào)作為特征。一般患者仍具有清晰的意識(shí)和尚好的智力，但有部分患者會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知功能損傷。據(jù)有關(guān)報(bào)道，兒童精神分裂癥患者深受認(rèn)知功能障礙影響[1]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，同型半胱氨酸(Hcy)具有神經(jīng)毒性可促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞凋亡作用[2]。精神分裂癥患者的血清Hcy水平可能與認(rèn)知功能障礙有關(guān)，但首發(fā)的精神分裂癥患者的血清Hcy與認(rèn)知功能的關(guān)系，人們對(duì)此的看法各有異同[3]。近年來(lái)?yè)?jù)研究資料報(bào)道，精神分裂癥患者的腦部受到器質(zhì)性損傷，神經(jīng)元特異性稀醇化酶(NSE)對(duì)精神分裂癥發(fā)病的影響也引起學(xué)者的重視，該物質(zhì)是存在于神經(jīng)組織和神經(jīng)內(nèi)分泌組織中一種細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)[4]。國(guó)內(nèi)對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者血清中的Hcy和NSE水平與精神分裂癥發(fā)病及認(rèn)知功能的相關(guān)性研究報(bào)道尚較少。本研究就血清Hcy和NSE水平對(duì)首發(fā)精神分裂癥患者認(rèn)知功能的相關(guān)性進(jìn)行探討分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2013年3月至2016年3月本院精神衛(wèi)生中心首次發(fā)病、未服藥的100例精神分裂癥患者為A組，并選取來(lái)本院體檢中心體檢的健康志愿者80例作為B組。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者符合《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)(CCMD-3)》[5]中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且陽(yáng)性與陰性癥狀量表(PANSS)總分在60分以上；患者入院時(shí)未曾服用過(guò)藥物或者入院時(shí)已停藥2周以上；能正常飲食，無(wú)高蛋氨酸飲食等飲食史；文化程度均在初中以上；無(wú)腦炎、癲癇等已知的腦器質(zhì)性疾病史及內(nèi)分泌代謝障礙等嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病；能獨(dú)立完成測(cè)試內(nèi)容；B組是健康人群。參與本研究的患者均征得本人和家屬的同意并簽署知情同意書。A組患者100例，其中男65例，女35例，年齡(38.26±3.52)歲；B組志愿者80例，其中男50例，女30例，年齡(37.83±3.32)歲。兩組患者性別、年齡、文化水平等比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 對(duì)患者采用單一非典型抗精神病藥物和行為治療，為期12周。治療前和患者家屬溝通協(xié)商，由家屬選定非典型抗精神病藥物(氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平等)中的1種給患者服用，并在治療期間根據(jù)病情可以加用苯二氮卓類藥物，治療期間患者按統(tǒng)一食譜進(jìn)食。

1.2.2臨床療效評(píng)定 采用陽(yáng)性與陰性癥狀量表(PANSS)、簡(jiǎn)易精神狀況檢查表(MMSE)對(duì)患者治療前、治療8、12周后各進(jìn)行1次測(cè)評(píng)。PANSS總分的減分率在75%以上的為顯效；在25%以上的為有效；小于25%的為無(wú)效。

1.2.3認(rèn)知功能評(píng)定 患者在治療前和治療8、12周后采用6種神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)各進(jìn)行1次評(píng)定；B組只進(jìn)行1次評(píng)定。(1)詞匯流暢度測(cè)驗(yàn)：在1 min內(nèi)盡可能多的說(shuō)出動(dòng)植物和家具的名稱，統(tǒng)計(jì)總數(shù)，評(píng)測(cè)患者語(yǔ)言流利程度；(2)數(shù)字廣度測(cè)驗(yàn)：要求患者在聽(tīng)到數(shù)字后，按照順序背出，并逆順序背出，評(píng)測(cè)患者短時(shí)間內(nèi)的記憶力和注意力；(3)視覺(jué)再生測(cè)驗(yàn)：來(lái)自韋氏成人記憶量表中國(guó)修訂版，給患者觀看幾個(gè)圖案后要求其還原圖案，評(píng)測(cè)患者短時(shí)間內(nèi)的記憶力、空間結(jié)構(gòu)和手指運(yùn)動(dòng)能力；(4)相似性測(cè)驗(yàn)：量表來(lái)自韋氏成人智力量表中國(guó)修訂版，給患者兩個(gè)事物或名詞，要求找出其共同性，評(píng)測(cè)患者抽象思維和概括能力；(5)木塊圖測(cè)驗(yàn)：該量表來(lái)自韋氏成人量表，給患者紅白兩色且形狀相同的積木，要求患者按圖案拼砌積木，評(píng)測(cè)患者空間知覺(jué)和視覺(jué)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力；(6)威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)(WCST)：患者通過(guò)改良微機(jī)版WCST對(duì)4張刺激卡片和48張卡片進(jìn)行分類，屏幕顯示卡片分類的正確與否，記錄屏幕顯示的正確數(shù)、錯(cuò)誤總數(shù)、持續(xù)性錯(cuò)誤數(shù)、隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)及完成分類數(shù)，評(píng)估患者靈活性和執(zhí)行能力。

1.2.4血清Hcy和NSE水平的測(cè)定 B組患者在空腹時(shí)取靜脈血2 mL；A組患者在治療前、治療8周末、治療12周末各取患者空腹時(shí)血液2 mL；將獲得血樣進(jìn)行高速離心，分離血清，采用酶循環(huán)法測(cè)定血清Hcy水平和化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清NSE水平；儀器分別是雅培生化免疫一體機(jī)(C16000)、美康生物配套試劑和質(zhì)控；羅氏E170電發(fā)光儀配套試劑及伯樂(lè)質(zhì)控。

2 結(jié) 果

2.1臨床癥狀變化 A組患者接受治療8、12周后PANSS總分顯著下降且與治療前PANSS總分相比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療12周后PANSS總分與治療8周后相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 治療前后患者臨床癥狀的比較

注：與治療前比較，*P<0.05；與治療后第8周末比較，#P<0.05

2.2治療第8、12周末后療效情況 A組患者接受治療8、12周治療后有效率分別為63.0%、85.0%，兩個(gè)時(shí)間段患者療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見(jiàn)表2。

表2 患者治療第8、12周末后療效(n=100)

2.3A組治療前后血清Hcy和NSE水平與B組比較 A組患者治療前血清Hcy和NSE水平與B組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療8、12后，A組患者兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)血清Hcy和NSE水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療8周后血清Hcy和NSE水平與治療前相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療12周后血清Hcy和NSE水平與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.4A組治療前與治療8、12周后認(rèn)知功能與B組比較 A組患者治療前各認(rèn)知功能評(píng)測(cè)分?jǐn)?shù)除WCST錯(cuò)誤總數(shù)、隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)和持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)外均低于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療8、12周后A組患者的各項(xiàng)認(rèn)知功能除了WCST隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)有所升高外，其他均有所改善，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但仍低于B組，見(jiàn)表4。

2.5治療前后患者PANSS總分與血清Hcy和NSE水平的相關(guān)性分析 治療前、治療8周末、治療12周末血清NSE濃度與同時(shí)期評(píng)定的PANSS總分呈正相關(guān)(r=0.630、0.583、0.544，P<0.05)。治療前與治療8周末、12周末后血清NSE水平的變化與PANSS減分率呈正相關(guān)(r=0.553、0.505，P<0.05)。治療前后血清Hcy水平和PANSS總分呈正相關(guān)(r=0.356、0.416、0.536,P<0.05)。

表3 治療前后患者血清Hcy和NSE水平與B組比較

注：與治療前比較，*P<0.05

表4 A組治療前和治療8、12周后認(rèn)知功能改變與B組比較分)

組別nWSCT正確數(shù)WSCT錯(cuò)誤總數(shù)WSCT持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)WSCT隨機(jī)錯(cuò)誤數(shù)WSCT完成分類數(shù)A組100 治療前16.35±6.93△31.62±6.82△20.62±5.23△12.33±5.14△1.34±1.03△ 治療后 第8周末19.73±7.02△*29.62±6.36△*17.34±5.22△*13.45±4.62△2.67±1.52△* 第12周末23.66±6.82△*#26.53±5.82△*#14.67±4.63△*#14.62±5.32△*3.56±1.32△*# B組8028.62±7.2121.06±6.5312.36±3.559.26±5.254.26±1.23

注：與B組比較，△P<0.05；與治療前比較，*P<0.05；與第8周末比較，#P<0.05

2.6治療前、治療8周末和12周末患者的認(rèn)知功能與血清Hcy和NSE水平的相關(guān)性分析 治療前A組患者WCST中正確數(shù)和完成分類數(shù)與血清Hcy水平呈負(fù)相關(guān)(r=-0.382、-0.393，P<0.05)，WCST中持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、錯(cuò)誤總數(shù)與血清Hcy水平呈正相關(guān)(r=0.286、0.383，P<0.05)，其余認(rèn)知功能各項(xiàng)的評(píng)分與血清Hcy水平無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。血清NSE與數(shù)字廣度、視覺(jué)再生的評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.283、-0.295，P<0.05)，其余認(rèn)知功能評(píng)分與血清NSE水平無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。

治療后，A組患者WCST中正確數(shù)和完成分類數(shù)與血清Hcy水平仍呈負(fù)相關(guān)(r=-0.396、-0.385、-0.413、-0.372，P<0.05)，WCST中持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、錯(cuò)誤總數(shù)與血清Hcy水平呈正相關(guān)(r=0.311、0.392、0.334、0.411，P<0.05)，其余認(rèn)知功能各項(xiàng)的評(píng)分與血清Hcy水平無(wú)相關(guān)性。數(shù)字廣度、視覺(jué)再生的評(píng)分與血清NSE 水平呈負(fù)相關(guān)(r8=-0.294、-0.314、-0.311、-0.322，P<0.05)，其余認(rèn)知功能各項(xiàng)評(píng)分與血清NSE水平無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。

3 討 論

精神分裂癥是一種臨床上病因尚未明確的常見(jiàn)精神疾病，其臨床表現(xiàn)癥狀千奇百怪，同時(shí)精神分裂癥患者常有思維、感知、情感和行為等多方面障礙，且其精神活動(dòng)不協(xié)調(diào)。由于精神分裂癥具有患病率高、高復(fù)發(fā)率、病情遷延和高自殘率等特點(diǎn)。近年來(lái)，其自殘率和發(fā)病率呈逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)，對(duì)患者的生活質(zhì)量和生命安全造成嚴(yán)重的影響[6]。因此，探索一種快捷、準(zhǔn)確評(píng)估精神分裂癥患者認(rèn)知功能的臨床生化指標(biāo)有著迫切的需要。

Hcy作為一種甲硫氨酸去甲基后形成的含巰基氨基酸，是甲硫氨酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物，甲硫氨酸循環(huán)中形成的甲基為體內(nèi)多種物質(zhì)甲基化提供甲基。有研究報(bào)道，精神分裂癥發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素可能與Hcy代謝異常有關(guān)[7]。Hcy具有神經(jīng)毒性可能參與神經(jīng)分裂癥的致病過(guò)程，同時(shí)Hcy代謝異常可能導(dǎo)致DNA甲基化異常，進(jìn)而加大了精神分裂癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)國(guó)內(nèi)外研究，發(fā)現(xiàn)首發(fā)、年輕的精神分裂癥患者其血清Hcy水平存在異常升高，提示Hcy可能與精神分裂癥有關(guān)。本研究結(jié)果表明，A組患者血清Hcy水平高于B組，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相一致[8]。經(jīng)過(guò)12周的非典型抗精神病治療，患者的臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)但Hcy水平未降到正常范圍內(nèi)，且具有較高穩(wěn)定性，證實(shí)Hcy與精神分裂癥有關(guān)系。有研究報(bào)道，血清Hcy對(duì)額葉5-羥色胺、多巴胺的生物合成有影響，進(jìn)而影響額葉功能，前額葉功能低下可影響認(rèn)知功能，導(dǎo)致認(rèn)知功能降低。進(jìn)一步證實(shí)血清Hcy與認(rèn)知功能有聯(lián)系[8]。本研究結(jié)果表明，Hcy與WCST中的正確數(shù)和完成分類數(shù)存在負(fù)相關(guān)關(guān)系，同時(shí)與WCST中持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、錯(cuò)誤總數(shù)存在正相關(guān)性，治療前后兩者相關(guān)性未曾發(fā)生變化。因此，血清Hcy水平可以作為精神分裂癥的一個(gè)臨床生物指標(biāo)。已有的對(duì)Hcy生物學(xué)特性研究表明，Hcy代謝異常可能導(dǎo)致細(xì)胞氧化應(yīng)激的發(fā)生及增加凋亡基因Bax的表達(dá)與抑制抗凋亡基因Bel-2的表達(dá)，調(diào)節(jié)Bcl-2 mRNA/Bax mRNA比值等機(jī)制觸發(fā)神經(jīng)元的凋亡[9]。此外，Hcy還可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致腦白質(zhì)疏松、腦萎縮等，從而對(duì)認(rèn)知功能造成影響。

NSE可造成精神分裂癥腦實(shí)質(zhì)性損害。精神分裂癥患者大腦神經(jīng)元可能存在壞死或損傷，導(dǎo)致細(xì)胞膜功能與結(jié)構(gòu)損傷及破壞血腦屏障，NSE從神經(jīng)元與神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞間隙和腦脊液中，通過(guò)損傷的血腦屏障進(jìn)去外周血循環(huán)，導(dǎo)致腦脊液和血液中NSE水平異常升高。本研究結(jié)果表明，A組患者血清NSE水平高于B組，血清NSE與PANSS總分呈正相關(guān)，提示精神分裂癥患者存在神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變、神經(jīng)元損傷，這與季莉等[10]研究結(jié)果一致。在治療12周后，血清NSE的水平雖有所下降，但仍高于正常值，且NSE水平相對(duì)穩(wěn)定，與PANSS總分仍呈正相關(guān)，同時(shí)血清NSE水平的變化量與PANSS減分率呈正相關(guān)，提示血清NSE水平能較好地反映精神分裂癥的臨床癥狀，在一定程度上可以用來(lái)評(píng)估治療療效，對(duì)尋找精神分裂癥生物學(xué)標(biāo)記物有重要作用，但能否對(duì)于精神分裂癥預(yù)后的預(yù)測(cè)和臨床使用需進(jìn)一步研究確定。藥物治療能降低血清NSE水平，可能與藥物阻滯多巴胺、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)與受體結(jié)合，抑制多巴胺功能亢進(jìn)，減少對(duì)損傷神經(jīng)元的危害因素，有助于損傷神經(jīng)元的自我修復(fù)。本研究結(jié)果還表明，首發(fā)精神分裂癥患者的血清NSE水平僅和數(shù)字廣度、視覺(jué)再生等有相關(guān)性，而這兩種測(cè)驗(yàn)均與患者的記憶力有關(guān)系，因此，血清NSE水平與患者的記憶力呈負(fù)相關(guān)。

綜上所述，首發(fā)精神分裂癥血清Hcy與NSE水平可能是其認(rèn)知功能損傷的重要生化指標(biāo)，且高水平血清Hcy和NSE對(duì)認(rèn)知功能有損傷。血清Hcy和NSE水平高低與認(rèn)知功能存在相關(guān)性。