復方斑蝥注射液對直腸癌術后FOLFOX4化療患者免疫功能及血清TGF-β1和CRP表達的影響

管云柱

(福建省寧德市醫院，福建 寧德 352100)

直腸癌是臨床常見惡性消化道腫瘤，嚴重威脅人類生命健康。目前治療直腸癌多以直腸癌根治性切除術為主，臨床常采取術后輔以化療、放療、生物免疫治療等，以提高手術治療效果，降低復發率[1]，但上述治療存在胃腸道反應、骨髓抑制、白細胞減少等毒副作用，使其臨床廣泛應用受限[2]。研究表明，直腸癌術后輔以中醫藥治療可延緩腫瘤發展與轉移，改善臨床癥狀，增強免疫功能，有增效減毒作用[3]。2015年2月—2017年2月，筆者觀察了復方斑蝥注射液對直腸癌術后FOLFOX4方案化療患者免疫功能及血清轉化生長因子-β1(TGF-β1)和C反應蛋白(CRP)水平的影響，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取上述時期在我院診治的98例直腸癌術后患者，均符合《中國常見惡性腫瘤診治規范》[4]中相關診斷標準，術前均未接受生物制劑、放化療等抗腫瘤治療，具有手術適應證，選擇進行直腸癌根治性切除術；患者年齡18～70歲，預計生存期≥6個月。排除無法耐受手術治療者；妊娠及哺乳期婦女；合并嚴重肝、腎、造血系統、心腦血管等疾病者；存在廣泛腫瘤轉移者；過敏體質者；合并急性腸梗阻、穿孔、消化道大出血等急癥者；精神疾病者。隨機將患者分為2組：對照組49例，男28例，女21例；年齡21～65(56.44±5.83)歲；臨床分期：Ⅰ期4例，Ⅱ期18例，Ⅲ期27例；病理分型：低分化腺癌12例，中分化腺癌14例，高分化腺癌23例。研究組49例，男25例，女24例；年齡22～65(56.03±5.74)歲；臨床分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期20例，Ⅲ期24例；病理分型：低分化腺癌13例，中分化腺癌15例，高分化腺癌21例。2組一般資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組術后均給予營養支持、預防嘔吐、止痛、抗感染等常規治療，并嚴密監測患者生命體征。對照組在此基礎上給予FOLFOX4方案化療：奧沙利鉑(杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H20113457，規格：50 mg/支)85 mg/m2靜脈滴注2 h，第1天；亞葉酸鈣(重慶藥友制藥有限責任公司，國藥準字H20010615，規格：100 mg/支)200 mg/m2靜脈滴注2 h，第1，2天；5-氟尿嘧啶(哈爾濱三聯藥業股份有限公司，國藥準字H20030937，規格：250 mg/支)400 mg/m2先靜脈推注，再以600 mg/m2進行持續靜脈點滴22 h，第1，2天；此方法2周為1個化療周期，持續治療3個化療周期。研究組在對照組治療基礎上給予復方斑蝥注射液(貴州益佰制藥股份有限公司，國藥準字Z52020236，規格：10 mL/支)30～50 mL加入5%葡萄糖溶液或生理鹽水250 mL中靜脈滴注，每天1次，1個化療周期內連續應用10 d，持續治療3個化療周期。

1.3觀察指標 ①依據WHO實體腫瘤的近期療效相關標準[5]評定2組治療后臨床療效。完全緩解(CR)：治療后可測病灶持續完全消失4周以上，且無新病灶產生；部分緩解(PR)：各可測病灶的雙徑乘積或單徑之和縮小≥50%，且持續4周以上；疾病無變化(NC)：各可測病灶的雙徑乘積或單徑之和縮小<50%、或增大<25%，且持續4周以上；進展(PD)：至少出現1個可測病灶的雙徑乘積或單徑之和增大≥25%，或是新病灶產生?？傆行?CR+PR比例之和。②采集2組患者治療前后外周血，應用BD FACSVerseTM流式細胞儀檢測免疫功能指標即T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和NK細胞水平，應用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清TGF-β1和CRP水平。

2 結 果

2.12組臨床療效比較 治療后，研究組臨床治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療后臨床療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后免疫功能指標比較 治療前，2組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和NK細胞水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。治療后，對照組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+和NK細胞水平與治療前比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK細胞水平均較治療前顯著升高(P均<0.05)，CD8+水平較治療前顯著降低(P<0.05)，且研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK細胞水平均顯著高于對照組(P均<0.05)，CD8+水平顯著低于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.32組治療前后血清TGF-β1和CRP水平比較治療前，2組血清TGF-β1和CRP水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。治療后，2組血清TGF-β1和CRP水平均較治療前顯著降低(P均<0.05)，且研究組均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后免疫功能指標水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.5。

表3 2組治療前后血清TGF-β1和CRP水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

直腸癌發生多與飲食、環境、遺傳、疾病和生活方式有關，其早期癥狀不明顯，中后期多以腸腔狹窄癥狀、直腸刺激癥狀、癌腫破潰感染等為主要特征。直腸癌腫瘤細胞會分泌或產生大量免疫抑制因子，造成機體免疫功能降低，表現出T淋巴細胞亞群比例失調、T細胞數量降低以及NK細胞活性降低等[6]。TGF-β1是一種能夠調控腫瘤細胞生長、增殖與分化周期的多肽鏈，通過結合其受體而對不同細胞的多種生物學過程起調節作用，在腫瘤細胞出現無限制的分裂與生長時，TGF-β1能刺激腫瘤血管增生，有利于癌細胞供血生長，起到腫瘤干細胞維護以及促進腫瘤復發與轉移的作用[7]。在機體出現炎癥、應激反應或組織損傷壞死時，肝臟合成分泌CRP水平顯著升高，其與直腸癌發生發展過程密切相關，不僅能促進多種炎癥反應因子和遞質釋放，還能有助于腫瘤生長與轉移，加重患者病情[8]。故血清TGF-β1和CRP水平可作為臨床監測直腸癌術后患者病情進展和評估治療效果的參考性指標。

目前直腸癌術后通常給予FOLFOX4方案化療，該方案中奧沙利鉑能在機體內產生水化衍生物，促使NDA鏈內與鏈間交聯形成，進而抑制腫瘤細胞DNA合成；亞葉酸鈣能增強5-氟尿嘧啶的抗腫瘤作用；5-氟尿嘧啶是胸苷酸合成酶抑制劑，能通過抑制胸腺嘧啶合成而阻斷DNA復制[9]。但該方案不能改善患者免疫功能，且存在不良反應，導致患者治療依從性降低，因此如何提高直腸癌術后患者免疫功能、提高治療有效率等一直是臨床探討的問題。

祖國醫學認為直腸癌屬于“腸溜”“腸蕈”“腸積”等范疇，《證治匯補》曾載：“積之始生，因起居不時，憂患過度，飲食失節，脾胃虧損，邪正相搏，結于腹中，或因內傷外感氣郁誤補而致?！爆F代中醫認為，本病多由于情志不暢、飲食不節、感受外邪、起居不慎等諸多因素造成脾胃受損，不能正常輸布水谷精微，致使濕濁內生，又因素體虛虧、五臟衰弱、正氣不足，導致邪毒壅塞于腸道，日久腫塊滋生，引發諸癥[10-11]。本病本虛標實、虛實錯雜，其病變部位在腸，累及肝、脾、胃、腎等多個臟器，病機關鍵是正氣虛損和邪毒內積，故在臨床治療應以扶正祛邪為重點，扶正即滋養肝腎、健脾和胃、回陽固脫、益氣補血，祛邪即清熱解毒、活血行氣、散結軟堅、攻下逐瘀[12]。本研究所用復方斑蝥注射液是由斑蝥、黃芪、人參、刺五加等制成的中藥注射液，其中斑蝥善于攻毒蝕瘡、逐瘀散結；黃芪功在益氣固表、利水消腫、斂汗固脫、托瘡生?。蝗藚⒔∑⒁娣?、補氣固脫、養血生津；刺五加益氣安神、補腎強腰、活血通絡；諸藥合用，共奏益氣養陰、清熱解毒、消瘀散結之功效[13]?，F代藥理研究表明，復方斑蝥注射液中含有去甲斑蝥素、黃芪多糖、黃芪皂苷、人參皂苷和刺五加多糖等多種活性成分，其能對腫瘤細胞的RNA和DNA的生物合成過程起干擾作用，或是直接殺傷腫瘤細胞，具有較好抗腫瘤作用；能阻礙腫瘤血管新生；抑制腫瘤基因表達，同時誘導癌細胞凋亡；對骨髓有保護作用，可以逆轉機體對多種藥物的耐藥性；能通過增強自然殺傷細胞以及淋巴因子激活性殺傷細胞活性、提高機體細胞免疫和體液免疫功能而發揮調節免疫作用[14-15]。

本研究結果顯示，治療后，研究組臨床治療總有效率顯著高于對照組，研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK細胞水平均顯著高于對照組，CD8+和血清TGF-β1和CRP水平均顯著低于對照組。提示復方斑蝥注射液聯合FOLFOX4方案化療能明顯提高直腸癌術后患者臨床治療總有效率，改善其免疫功能，降低血清TGF-β1和CRP水平，從而抑制腫瘤細胞生長、轉移。