健脾和胃合劑聯合磷酸鋁凝膠防治胰腺癌三維適形放療后胃十二指腸放射性損傷療效及作用機制

楊 平，邢 娜

(東莞東華醫院(中山大學附屬東華醫院)，廣東 東莞 523111)

胰腺癌是消化道系統常見的惡性腫瘤，其發病率近些年呈現高發趨勢，已經成為危害我國人民生命健康的常見癌癥之一[1]。胰腺癌發病隱匿，早期缺乏特異性癥狀，大部分患者(約有80%)臨床診斷后已經處于中晚期，已經失去手術指征，因此放療成為此類患者的最重要治療手段[1]。三維適形放射治療(3D-CRT)是常見的放療手段，能夠延長患者生存期，但放療能夠引起胃腸道放射性損傷，其中以十二指腸放射性損傷最為常見，表現為惡心嘔吐、食欲下降、腹痛、便血，胃鏡下可發現胃十二指腸黏膜水腫充血、糜爛和潰瘍等[2-4]。目前臨床中為加強胃腸道保護，減輕放療后的胃腸道損傷和不良反應，多給予高選擇性5-羥色胺受體拮抗劑如昂丹司瓊等治療，但此類藥物價格偏貴，且對于患者食欲恢復和胃腸道保護功效不甚理想。近些年中醫藥逐漸應用在腫瘤患者放化療的輔助治療當中，且取得了一定療效。2015年3月—2016年12月，筆者觀察了健脾和胃合劑聯合磷酸鋁凝膠防治胰腺癌3D-CRT后胃十二指腸放射性損傷的療效，并探討了其作用機制，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取上述時期我院收治的84例接受首程3D-CRT治療的胰腺癌患者為研究對象，年齡35～72歲；診斷符合《現代腫瘤學》[5]中胰腺癌相關診斷標準，且均經腹部CT、MRI和組織病理檢查證實；TNM分期ⅡB～Ⅳ期；既往未接受過腹部照射；KPS評分>60 分；患者無放療禁忌證；預計生存期>6個月；患者均無消化道潰瘍、出血、慢性胃炎、炎性腸道疾病，無胃腸道手術史，未接受腸內或腸外營養；患者簽署知情同意書。排除腸梗阻、腸粘連、腸套疊、難以耐受放療者，免疫功能缺陷、造血系統疾病、嚴重感染、不能配合檢查者，精神疾病及認知功能不全者。將84例患者隨機分為觀察組和對照組，每組42例，2組一般資料比較差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性，見表1。

1.2治療方法 對照組按照《腫瘤放射治療學》[6]相關治療原則給予3D-CRT治療。方法：患者雙手抱頭仰臥在病床上，采用西門子公司生產的PRMUS plus型直線加速器進行放射治療(照射能量為6 MV)，治療過程中選定5～7個照射野，應用6 MV-X射線非共面中心照射靶組織區域，每次照射中常規分割設置為4.0 Gy，每周照射3次，每次間隔1 d，照射總劑量48～60 Gy，治療4周，總計12～15次。患者照射前給予昂丹司瓊(重慶萊美藥業股份有限公司生產，國藥準字H20055087)8 mg靜脈推注。觀察組在對照組放療基礎上同步給予健脾和胃合劑(組成包括炒白術12 g、黨參20 g、紅景天12 g、法半夏10 g、陳皮12 g、茯苓15 g、隔山撬10 g、麥冬12 g、甘草6 g，由我院藥劑科統一煎制)口服，每次30 mL，每天3次；磷酸鋁凝膠(Boryung Pharmaceutial Co Ltd生產，生產批號H20130422) 口服，每次20 g，每天2次；從第1次放療前開始用藥直至放療結束。

表1 2組一般資料比較

1.3觀察指標 ①觀察2組放療第1—2周、第3—4周的惡心嘔吐、厭食、腹痛、便血的發生率及嚴重程度：依據《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]對上述胃腸道不良癥狀進行分級評分，按照無、輕、中、重分別計為0，1，2，3分。②觀察2組放療第1—2周、第3—4周患者胃腸道黏膜損傷情況：根據胃鏡檢查情況分級，Ⅰ級，胃、十二指腸黏膜正常，上皮光滑，絨毛好無變形；Ⅱ級，胃、十二指腸黏膜輕度充血水腫，絨毛感不明顯，血管網顯露；Ⅲ級，胃、十二指腸黏膜充血水腫明顯，絨毛形態較差，血管脆性增加，可伴有接觸性出血；Ⅳ級，胃、十二指腸黏膜糜爛、潰瘍，黏膜質脆出血，腸腔狹窄。③檢測2組放療前及放療第1—2周、第3—4周時血清白細胞介素-6(IL-6)、IL-8、IL-1β、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。④統計2組治療期間藥物不良反應發生情況。

2 結 果

2.12組放療不同時期胃腸道不良癥狀情況比較觀察組放療第1—2周、第3—4周惡心嘔吐、厭食、腹痛、便血的發生率及癥狀積分均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組放療不同時期胃腸道不良癥狀情況比較

化療周期組別n腹痛0分/例(%)1分/例(%)2分/例(%)3分/例(%)評分/分便血0分/例(%)1分/例(%)2分/例(%)3分/例(%)評分/分第1—2周觀察組對照組424234(81.0)①29(69.0)5(11.9)6(14.3)3(7.1)5(11.9)0(0)2(4.8)0.39±0.08①0.67±0.0933(78.6)①28(66.7)7(16.7)4(9.5)2(4.8)7(16.7)0(0)3(7.1)0.41±0.12①0.76±0.13第3—4周觀察組對照組424231(73.8)①26(61.9)7(16.7)5(11.9)4(9.5)8(19.0)0(0)3(7.1)0.51±0.11①0.95±0.2329(69.0)①24(57.1)6(14.3)3(7.1)5(11.9)10(23.8)2(4.8)5(11.9)0.72±0.10①1.09±0.14

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.22組放療不同時期胃鏡檢查情況比較 觀察組胃和十二指腸鏡檢查中胃腸道黏膜損傷情況分級均優于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組放療不同時期胃鏡檢查情況比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.32組放療前后不同時期炎性細胞因子水平比較 2組放療第1—2周、第3—4周時血清IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α水平均明顯升高(P均<0.05)，但觀察組升高幅度均小于對照組(P均<0.05)。見表4。

2.42組不良反應發生情況比較 2組治療期間均未發現嚴重藥物不良反應事件。

3 討 論

隨著胰腺癌發病率的不斷增高，接受放療的中晚期胰腺癌患者亦顯著增加。盡管放療技術及放療方案(如本研究中采用的3D-CRT)有了顯著的提高和改進,但射線仍能夠損傷患者消化道(胃、十二指腸等)的黏膜上皮細胞、黏膜下血管細胞膜、DNA、線粒體等，引起放射性損傷[1]。相關研究顯示，目前胰腺癌放療治療時采用的照射總劑量通常為50～60 Gy，但患者胃十二指腸接受超過40 Gy的照射劑量后便會出現放射性損傷，內鏡檢查可發現胃腸黏膜下血管通透性增高，脆性增大，嚴重者發生糜爛潰瘍[4]。放射性損傷是一種無菌性炎性反應，炎性細胞因子如IL-β1、IL-6、IL-8、TNF-α等參與了放射性臟器損傷(如肺、胃腸道)的全過程[8-9]。IL-β1、IL-6、IL-8與TNF-α均由淋巴細胞、單核細胞、巨噬細胞和內皮細胞分泌釋放，此類因子不僅能夠引起胃腸黏膜細胞DNA斷裂，細胞膜損害和細胞裂解，還能夠誘導白細胞、中性粒細胞聚集在胃腸道黏膜及黏膜下血管處，引起炎性損傷，導致患者胃腸生物屏障、化學屏障和機械屏障破壞[10-11]。胃腸急性放射性損傷作為放療的并發癥，如不及時進行防治，不僅影響患者預后，還影響患者生活質量。

表4 2組放療前后不同時期炎性細胞因子水平比較

注：①與化療前比較，P<0.05;②與對照組比較，P<0.05。

磷酸鋁凝膠是臨床常用的制酸藥和中性緩沖劑，該藥成分中的磷酸鋁能夠與胃酸混合后分離出磷酸根和鋁離子，前者能夠迅速與氫離子結合，從而發揮升高pH，中和緩沖胃內中的胃酸，保護胃腸黏膜功能。此外，磷酸鋁凝膠在抑制胃酸的同時，還能夠形成膠體保護性薄膜，并吸附內毒素、病菌，有效保護腸道的機械屏障和生物學屏障[12]。動物實驗顯示，磷酸鋁凝膠能夠抑制溶血卵磷脂相關反流性食管炎大鼠模型的IL-8、PGE2等炎性細胞因子，保護食管黏膜細胞的完整性[13]。臨床研究發現，磷酸鋁凝膠輔助治療急性放射性直腸炎能夠減輕直腸黏膜炎性水腫，促進糜爛潰瘍愈合[14]，且該藥不會被小腸吸收，不會進入血液循環之中，具有良好的安全性。

中醫學將胰腺癌歸屬為“伏梁”的范疇，其發病與氣滯、血瘀、濕熱、氣血虧虛、脾胃虛損等密切相關。加之放療后邪毒侵襲脾胃，引起脾失健運，脾升胃降功能紊亂，導致患者出現惡心嘔吐、厭食、腹痛和便血等消化道不良癥狀。故治宜降逆和胃、補益健脾。本研究中采用的健脾和胃合劑是以“六君子湯”為基礎組方而成，方中法半夏和胃降逆，黨參益氣健脾，為君藥；茯苓、白術健脾養胃，陳皮健脾和胃，為臣藥；隔山撬、紅景天、麥冬共為佐藥，能夠發揮扶正固本、養陰清熱、滋陰養胃、消積化食的功效；甘草為使藥，調和諸藥?，F代藥理學研究顯示，茯苓含有的茯苓多糖能夠顯著抑制急性胰腺炎大鼠炎性反應，減輕腸道黏膜水腫，降低血管通透性，具有顯著的腸道屏障保護功能[15]。黨參含有的活性成分黨參多糖能夠減輕5-氟尿嘧啶誘導小腸黏膜炎性損傷，抑制腸道黏膜上皮細胞的凋亡[16]。白術則能夠改善局部腸道免疫功能，調節腸道菌群失調小鼠小腸黏膜超微結構，保護黏膜細胞完整性[17]。

本研究結果顯示，觀察組放療后不同時期的惡心嘔吐、厭食、腹痛、便血的發生率及癥狀積分均顯著低于對照組，胃和十二指腸鏡檢查中胃腸道黏膜損傷情況分級均優于對照組，血清IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α水平均低于對照組；2組治療期間均未發現嚴重藥物不良反應事件。提示健脾和胃合劑聯合磷酸鋁凝膠能夠減輕胰腺癌3D-CRT后的胃十二指腸損害，具有良好的胃腸道保護功效，且安全，機制可能與抑制血清IL-6、IL-8、IL-1β、TNF-α表達有關。