培美曲塞聯合固本消癥方治療吉非替尼或二線化療失敗后老年肺腺癌的療效及對生活質量的影響

曹云堡，胡 強

(1. 陜西省西安市胸科醫院，陜西 西安 710100；2. 陜西省友誼醫院，陜西 西安 710068)

肺腺癌是一種來自于支氣管黏膜上皮的常見非小細胞癌，具有發病早、生長速度快、臨床亞型多、女性發病率高的特點，其發病率約占非小細胞肺癌發病率的一半[1]。到目前為止尚未有循證醫學證實本病發病原因，可能與被動吸煙、肺部創傷、肺碳末沉著有關[2]。本病早期癥狀不明顯，胸部平片僅顯示肺內陰影，誤診率較高，當患者病情進展，因胸腔內種植出現胸水時，多數患者已失去手術治療機會[3]。然而肺腺癌惡性程度高，對放射療法極不敏感，因而多選擇以鉑劑為主的一線化療方案，但有效率僅為25%左右，因此需要選用靶向治療方案。但當患者使用二線化療方案或應用吉非替尼治療時，因肺腺癌存在基因水平耐藥性[4]的特點，其化療效果仍不能使患者或臨床醫生滿意。因此面對吉非替尼或二線化療失敗后的老年肺腺癌患者，如何選用合理治療方案，降低化療的耐藥性是目前討論的熱點問題。中醫認為癌癥病機為“本虛標實”，需要給予扶正固本、理氣消癥治療。本研究觀察了培美曲塞聯合固本消癥方劑治療吉非替尼或二線化療失敗后老年肺腺癌的療效及對生活質量的影響，現將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2014年5月—2016年5月西安市胸科醫院及陜西省友誼醫院收治的115例吉非替尼或二線化療失敗后的老年肺腺癌患者，均符合《原發性肺癌診療規范》[5]中肺腺癌相關診斷標準和《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]有關本虛標實的診斷標準；病灶均經影像學資料及病理學證實；具有一個以上可測量病灶；既往使用吉非替尼或二線化療治療失??；未使用其他化療藥物，洗脫期4周；預期生存時間大于6個月。排除生活質量卡氏評分30分以下者；對研究藥物過敏者；不同意使用中藥治療者；既往使用培美曲塞治療者；合并嚴重并發癥或其他腫瘤者；骨髓功能、肝功能異常者。本研究經醫院倫理委員會同意，患者知情同意，自愿簽署知情同意書。將115例患者隨機分為2組：觀察組58例，男25例，女33例；年齡55～68(61.93±6.25)歲。對照組57例，男26例，女31例；年齡56～70(62.28±6.14)歲。2組性別、年齡比較差異均無統計學意義(P均>0.05)。

1.2治療方法 對照組給予培美曲塞(南京制藥廠有限公司，國藥準字H20080177)500 mg/m2靜脈滴注，化療療程開始的第1天使用。在首次使用培美曲塞治療前1周給予葉酸(華潤雙鶴藥業股份有限公司，國藥準字H11022324)400 μg/d肌肉注射，持續至培美曲塞末次給藥后21 d；維生素B12(遂成藥業股份有限公司，國藥準字H41021261)1 000 μg/次肌肉注射，3個周期重復肌肉注射1次。在給予培美曲塞治療前1 d、當天及給藥后1 d給予地塞米松(廣東華南藥業集團有限公司，國藥準字H44024469)8 mg/d分2次服用。觀察組在對照組基礎上給予固本消癥方治療，藥物組成：人參3 g、黃芪10 g、紫河車6 g、茯苓12 g、桑白皮10 g、白術12 g、枳殼12 g、鱉甲20 g、龜板20 g、薏米30 g、代赭石20 g、肉桂3 g、甘草3 g。水煎取汁，早晚各服1次。2組均以3周為1個療程，連續治療3個療程。

1.3觀察指標

1.3.1臨床療效 參照《世界衛生組織實體瘤客觀療效評價》[7]相關標準評定臨床療效。完全緩解：未出現新的腫瘤且可見腫瘤完全消失，維持時間達4周以上；部分緩解：可見腫瘤的最大單徑總和縮小30%以上且未出現新的腫瘤灶，維持時間達4周以上；穩定：腫瘤病灶最大單徑總和縮小，但縮小程度在30%以下，或者所有已知腫瘤的最大單徑總和與最小單徑總和增大不到 20%，無新病灶出現，時間維持8周以上；病變進展：腫瘤病灶最大單徑總和與最小測量的單徑總和增大超過20%，或出現新病灶。完全緩解+部分緩解為近期有效率，完全緩解+部分緩解+穩定為疾病控制率。

1.3.2生活質量評分 于治療前后采用簡明健康狀況調查表(SF-36)[6]對患者生活質量進行評定，評分越高代表該項功能越好。

1.3.3不良反應 統計2組治療期間不良反應發生情況。

1.3.4生存情況 統計2組患者首次用藥至死亡的時間，比較2組患者中位生存時間和1年生存率。

2 結 果

2.12組臨床療效比較 治療3個療程后，觀察組疾病控制率明顯高于對照組(P<0.05)，2組近期有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.22組治療前后生活質量評分比較 治療3個療程后，2組各項SF-36評分均顯著升高(P均<0.05)，且觀察組各項評分均顯著高于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.32組不良反應發生情況比較 觀察組血小板減少、白細胞減少、乏力及消化道不適發生率均顯著低于對照組(P均<0.05)，2組出現的所有不良反應均經對癥處理后好轉。見表3。

2.42組生存情況比較 觀察組中位生存時間明顯長于對照組(P<0.05)，1年生存率明顯高于對照組(P<0.05)。見表4。

表2 2組治療前后生活質量評分比較分)

組別n情感職能治療前治療后活力治療前治療后生理功能治療前治療后總體健康治療前治療后觀察組5843.76±4.9354.69±5.42①②46.34±3.5662.48±5.98①②47.37±3.4961.39±5.59①②46.45±5.3758.95±5.71①②對照組5743.82±4.8750.55±4.94①47.02±4.1356.74±5.71①47.53±3.5655.83±4.59①45.93±4.8752.17±5.73①

注：①與治療前比較，P<0.05;與對照組比較，P<0.05。

表3 2組不良反應發生情況比較 例(%)

注：①與對照組比較，P<0.05。

表4 2組生存情況比較

注：①與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

肺癌是臨床最為常見的惡性腫瘤，其發病率和病死率在所有腫瘤中位居首位，并且近年來其發病率一直在持續增長[8]。肺癌病理類型中腺癌具有發病年齡小、腫瘤生長速度快及惡性程度高的特點。順鉑是治療肺腺癌的首選用藥，但治療過程中常出現耐藥現象，導致肺腺癌復發，進而使治療失敗[9]。培美曲塞是一種可以對葉酸代謝途徑進行多靶點有效阻斷的新型抗腫瘤抗代謝化療藥物，可阻止腫瘤細胞生長，目前主要應用于一線及二線化療失敗后肺腺癌患者的治療[10]。但本藥在治療過程中除會引起骨髓抑制、疲乏、白細胞下降外，亦可導致患者出現消化道出血、多器官衰竭和全身皮膚色素沉著、脫皮等不良反應[11-12]，且本藥價格昂貴 。因此如何提高患者生存率，降低藥物的毒副作用，減少耐藥現象的發生是目前臨床急需解決的問題。

肺腺癌在中國古代文獻中并無記載，但根據癥狀和體征可將其歸為“癥瘕積聚”“肺癰”等范疇。在傳統醫學理論中，本病的病因病機為本虛標實，具體機制是因為患者機體正氣虧虛，進而肺之氣血陰陽失衡，肺虛則衛外不固，造成外邪侵襲肺臟，致氣滯、血瘀、痰凝相互交結，日積月累，終成癥瘕。治宜扶正固本、理氣消癥。本研究所采用的固本消癥方中人參、黃芪大補元氣，復脈固脫，可扶助正氣，增強身體抵抗力，為君藥；紫河車補精溫腎、益氣養血，茯苓健脾益氣、扶固后天，白術燥濕消痰，肉桂補火助陽，四者溫補益氣為臣；桑白皮瀉肺平喘、行水消腫，枳殼寬胸順氣、和胃降逆，代赭石平胃降逆，三者可順氣降逆，共安中焦；鱉甲滋陰潛陽、軟堅散結，龜板補腎養心，薏米解毒排膿，三者與桑白皮、枳殼、代赭石共為佐藥；甘草補中調和，為使藥。以上諸藥共奏扶正固本、理氣消癥之功。現代藥理研究證實，人參所含人參炔醇以及人參多糖，具有誘導腫瘤細胞凋亡和增強機體免疫功能，進而發揮抗腫瘤的作用[13]。黃芪含有黃酮類、皂苷類等有效成分，可增強免疫和抗腫瘤功能[14]。肉桂中的桂皮酸可誘導人體肺腺癌細胞分化凋亡，是導致腫瘤細胞凋亡的天然誘導劑[15]。

本研究結果顯示，治療3個療程后，2組近期有效率比較差異無統計學意義,觀察組疾病控制率明顯高于對照組，中位生存時間明顯長于對照組，生活質量評分和一年生存率均明顯高于對照組，不良反應發生率顯著低于對照組。表明培美曲塞聯合固本消癥方治療吉非替尼或二線化療失敗后的老年肺腺癌療效明顯，可延長患者生存時間，顯著提高患者生活質量，減少不良反應發生，值得臨床推廣應用。