基于數據挖掘的治療結直腸癌中藥組方設計*

蔣先仲，郭紅蓮（重慶市三峽庫區自然疫源性疾病臨床防治研究所405499）

結直腸癌（CRC）是胃腸道中常見的惡性腫瘤，其發病率和病死率在消化系統惡性腫瘤中位居前列[1-4]。中國在世界上屬于CRC低發國家，但其發生率呈增加趨勢[5-8]。CRC多為腺癌，少數為鱗狀上皮癌及黏液癌，可以通過淋巴、血液循環及直接蔓延等途徑播散到其他組織和器官。當前對其治療手段研究較多的是外科和放射的綜合治療，但其手術治愈率、5年生存率始終不是很理想[9-12]。因而尋求有效的CRC治療方法是當前需要努力的重要方向之一。大量研究證明，不少中藥對CRC確有治療和（或）輔助治療效果[13-16]。這對克服CRC是一個值得努力的方向，本研究基于數據挖掘探討了中藥治療CRC組方設計。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 植物活性成分抗腫瘤機制資料來源 研究資料分別來自中英文文獻。外文文獻以“Plantactivecomponent”“Plant extract”“Chinese medicine”“Herb”“Anti-tumor”“Anticancer”等為關鍵詞，組合檢索 2013年 1月至2018年4月在PubMed、Web of Science等數據庫中的相關文獻。結果共檢索到相關文獻563篇，其中有效文獻121篇。中文文獻以“活性成分”“提取物”“中藥”“中草藥”“抗腫瘤”“抗癌”等為關鍵詞，組合檢索2013年1月至2018年4月在中國知網、維普資訊中文期刊服務平臺等數據庫中的相關文獻。結果共檢索到相關文獻384篇，其中有效文獻147篇。對中藥/植物藥的活性成分/提取物抗腫瘤機制進行整理分析，為抗CRC中藥組方研發提供參考。

1.1.2 中藥抗腫瘤機制資料來源 通過人工檢索《中華人民共和國藥典（一部）》（2015版）、《中藥學》（十三五規劃教材新世紀第四版）收載的品種，共檢索明確標注抗腫瘤或調節免疫中藥166種（納入植物藥與大型真菌，其他排除）。通過中外文搜索引擎人工檢索這166種中藥的抗腫瘤機制。

1.1.3 中藥抗腫瘤性味歸經資料來源 參照“1.1.2”項下的方法人工檢索166味中藥的性味歸經情況。

1.1.4 抗CRC中藥資料來源 通過中文搜索引擎人工檢索“1.1.2”項下的166種中藥抗腫瘤情況。納入明確標注有抗CRC作用的中藥（含基礎與臨床研究結果）。

1.2 方法

1.2.1 抗腫瘤機制豐度統計 根據檢索得到的抗腫瘤植物活性成分/中藥研究結果統計抗腫瘤機制，累加后除以植物活性成分數/中藥數得到抗腫瘤機制豐度（保留到小數點后3位）。

1.2.2 抗腫瘤中藥性味歸經豐度統計 根據檢索得到抗腫瘤中藥統計其性味歸經情況，累加后除以中藥數得到性味歸經豐度（保留到小數點后3位）。

1.2.3 抗CRC中藥性味歸經豐度統計 統計方法與“1.2.2”項下的方法相同。

1.2.4 抗CRC中藥組方規則分析 根據腫瘤疾病特點、中藥作用特點、作用機制豐度分布規律、性味歸經豐度分布規律等綜合考慮進行設計。

2 結 果

2.1 植物活性成分/中藥抗腫瘤機制豐度 植物活性成分/中藥抗腫瘤機制主要集中于抑制增值/生長、誘導凋亡、調節免疫等6個方面，且分布趨勢大致相似。見圖1。

圖1 植物活性成分/中藥抗腫瘤機制豐度

2.2 抗腫瘤中藥性味歸經豐度 通過數據檢索發現，抗腫瘤中藥藥性豐度呈一定的分布規律，且寒、溫、平所占比重較大。見圖2。其次，其藥味豐度分布規律性強，苦、甘、辛所占比重較大。見圖3。而且相關中藥歸經豐度分布規律性也較強，以肝、肺所占比重較大。見圖4。

圖2 抗腫瘤中藥藥性豐度

圖3 抗腫瘤中藥藥味豐度

圖4 抗腫瘤中藥歸經豐度

2.3 抗CRC中藥性味歸經豐度 通過對抗CRC中藥性味歸經豐度進行檢索，見表1。發現藥性方面寒、溫、平豐度較高，藥味方面辛、甘、苦豐度較高，歸經方面肝、肺豐度較高。分布趨勢大致與圖2～4結果相似。另外歸大腸、胃經豐度也較高。

表1 抗CRC中藥性味歸經豐度（n=76）

2.4 腸道微生態的重要影響因素 保持腸道菌群平衡對腫瘤的防治具有重要輔助作用，其重要影響因素包括合理飲食、減少毒性應激、應用微生態制劑、應用調菌群平衡中藥等。見表2。

表2 腸道微生態的重要影響因素

2.5 抗CRC中藥組方思路與示例

2.5.1 組方規則 根據CRC疾病特點與中藥作用規律，可按以下規則進行中藥組方：“目標調節+整體調節+微生態調節”。見表 3、4。

表3 抗CRC目標調節組方規則

表4 抗CRC整體調節+微生態調節組方規則

2.5.2 組方示例（以中期CRC為例）

2.5.2.1 目標調節部分 以平/溫涼、甘/苦辛、脾/肝肺為導向進行選擇。抑制浸潤/轉移：亞麻子、太子參、半夏、白術入組。調節免疫：山藥、黃精入組。誘導分化/衰老：石楠葉、西洋參入組。抑制增值/生長：蓮子、黃芪入組。誘導自噬：冬凌草、防風入組。誘導凋亡：桑寄生、當歸入組。

2.5.2.2 整體調節部分 王不留行、仙鶴草、葛根、大蒜、女貞、川牛膝、茯苓、甘草、黨參、大棗10味藥中選5味入組。

2.5.2.3 微生態調節部分 微生態制劑：益生素，以及調節菌群平衡中藥：黨參、紅景天、巴戟天、續斷、沙苑子、穿心蓮、敗醬草、山楂、麥芽、萊菔子入組。

3 討 論

相關研究表明，惡性腫瘤的發生及發展既涉及目標器官結構損壞與功能紊亂，同時也發生了整個機體系統多結構損壞與多系統功能紊亂，另外，還表明體內微生態系統也發生了不利于機體的改變[17-19]。因而希望通過單因素或少因素干預實現治愈惡性腫瘤的目標是困難的。當前，惡性腫瘤不令人滿意的治療現狀提示以“還原論”為指導的現代醫學在系統性、復雜性疾病診治方面確實遇到了瓶頸。但值得期待的是，以“系統論”為指導的中醫藥學能否在惡性腫瘤的防治方面發揮更進一步的作用。

惡性腫瘤疾病特點提示機體自穩系統已經發生嚴重損害，且向整體系統偏態進展，直至整體崩潰。那么以“糾正整體偏態”為指導思想的中藥應用在這方面應能發揮較大的作用。首先，中藥組方時應考慮調節整體系統偏態，即應進行整體調節。惡性腫瘤發生早期，機體自穩系統損壞較輕，整體系統具備一定的代償能力，這時應該使用性寒、味辛、歸肝心經的藥物。在CRC中期時，整體偏態已達到或接近整體系統嚴重損害的臨界點，這時應該使用性平、味甘、歸脾肝肺經的藥物。在CRC晚期時，整體系統已經嚴重損害并快速向崩潰進展，這時應該使用性溫、味苦、歸肺腎經的藥物，且盡量不使用毒性藥物特別是大毒和有毒中藥，以免干擾系統修復，還可以使機體對藥物更易耐受。本研究相關數據挖掘所得到的中藥抗腫瘤性味歸經豐度分布也符合調節系統偏態的需要。

大量研究證明，機體微生態狀況特別是腸道菌群平衡對腫瘤的發生及發展、機體免疫功能、療效乃至健康等多個方面均具有重要影響[20-23]。因此，微生態調節是抗腫瘤治療的又一個重要方面。微生態調節除調節飲食、減少消化道毒性應激、適當使用微生態制劑外，應用一些中藥來調節菌群平衡也有必要。相關研究表明，補虛、清熱、消食類中藥在調節菌群平衡方面具有一定的作用[24-25]。

由于腫瘤細胞生物學特點，在進行治療時還應結合基礎研究和臨床證據入組抗特定腫瘤中藥，即進行目標調節。目標調節時入組中藥性味歸經也應符合整體調節的應用原則，且做到抗腫瘤機制全覆蓋，以達到減少毒性、預防耐藥的目的。抗CRC中藥的性味歸經豐度和抗腫瘤機制豐度挖掘發現有不少藥物可以備選，這為進一步的臨床驗證創造了較好的條件。

中藥在調節系統功能方面經過了數千年的驗證和探索，有其獨到功效，特別是對復雜性疾病、疑難病治療尤顯優勢。但有以下2個方面需要加以重視：（1）現有中藥栽培與加工炮制模式已嚴重影響到藥物功效。因為肥料及農藥使用、非道地環境種植、不按規程加工炮制等因素均可使藥物物質組成發生較大變異，這會改變藥物的性味歸經，應用時無法達到糾正機體偏態的目的。因此，應加強規范和嚴格中藥種植與炮制加工，必要時對重點藥物應重新進行性味歸經評估。（2）惡性腫瘤應用中藥組方治療時，除需進行明確的現代醫學診斷、評估、分期外，還應結合患者的中醫辨證情況進行個體化組方。