有效對付耐藥菌的新武器

像克雷伯氏肺炎菌之類的革蘭氏陰性菌都有一層外膜，這層外膜使許多藥物無法滲透進去。但是一種新型化合物可以突破外膜，將細菌摧毀。

喬恩·科恩（Jon Cohen）

腦膜炎、肺炎、致命性腹瀉——長期以來，抗生素開發人員一直在努力治療這些令人畏懼的疾病，原因在于致病菌擁有雙層細胞壁，細胞壁還帶有一層藥物特別難以穿透的外膜。在過去的50年，唯一能夠對抗這種革蘭氏陰性菌的新藥品是已經獲批的現有藥物的變種。然而，革蘭氏陰性菌對這類化合物的耐藥性正在迅速加強。現在，一組科學家研制出一種化合物，這種化合物能夠以新穎的方式突破細菌的外膜。有朝一日，當市場上現有的革蘭氏陰性菌抗生素全部被挫敗時，這種化合物可能會挽救感染患者的生命。

到目前為止，研究人員利用該化合物僅僅對實驗室培養皿中的細菌和小鼠體內的細菌進行了測試。微生物學家林恩·西爾弗（Lynn Silver）在默沙東公司開發抗生素已有二十多年，她表示：盡管目前測試范圍有限，但這項新的研究工作仍然是非同凡響的。現在，西爾弗是公司的一名顧問，工作地點在新澤西州斯普林菲爾德市。西爾弗將該化合物稱為“一種極具潛力的候選藥物……可用來對付強力的耐抗生素病原體”。

基因泰克公司（Genentech）是加州南舊金山市的一家生物技術先驅企業，該公司的進化生物學家彼得·史密斯（Peter Smith）領導的團隊從一類被稱為芳霉素（arylomycin）的天然化合物開始研究。各種芳霉素能夠穿透革蘭氏陰性菌的外膜，但是它們難以跟靶標相結合，其靶標是嵌入內膜中的一種酶，而內膜則延伸于內外細胞壁之間空隙中。因此，史密斯及同事通過化學工程對一種芳霉素進行了修飾，使其性能得到了“系統性優化”，便于藥物更加容易地達到空隙，與靶標酶相結合。

研究團隊創造的分子被稱為G0775，在對抗對人類構成最大威脅的一些革蘭氏陰性菌（包括大腸桿菌、克雷伯氏肺炎菌、綠膿桿菌和鮑氏不動桿菌）方面，效力至少提高了500倍。更重要的是，研究人員從患者身上獲得了49個隔離出來的、耐多種藥物的細菌種群，G0775對所有這些種群仍然有效。不久前，研究人員在《自然》雜志上報道說：在一項殺菌測試中，研究人員對克雷伯氏肺炎菌中一個眾所周知的耐藥菌株進行了測試，該菌株對13個不同種類的抗生素顯示出耐藥性，然而利用G0775卻能夠擊垮實驗室培養皿中的細菌。史密斯說：“我們對分子進行了必要的修飾，使其能夠擊中真正的靶標，我們真的很興奮！”

在小鼠體內的測試顯示，G0775也能夠阻止來自四種不同革蘭氏陰性菌的六種菌株所造成的感染。在哺乳動物的細胞中，G0775沒有表現出任何潛在的毒性。但是，在通往抗生素審批的道路上，到處都是這樣的化合物——后來在較為大型的哺乳動物試驗或早期人類試驗中證明具有毒性，或者根本無法保留殺菌效力。

伊利諾斯大學厄巴納分校的化學生物學家保羅·赫根羅瑟（Paul Hergenrother）說：“這是一則很棒的報道，但他們面臨的真正挑戰是努力推進，一路走下去，這是一件不易做到的事情。”赫根羅瑟也在研究化合物穿透革蘭氏陰性菌外膜所需的特性。

赫根羅瑟強調：要想獲批，新型抗生素的毒性一定要相對很小。他說：“使用抗生素時，對副作用的耐受性非常低，這一點跟使用抗腫瘤藥物不同。”但令赫根羅瑟印象深刻的是：在試管和小鼠體內的試驗表明，僅僅需要適量的G0775，就能夠大大減少細菌的數量。他說：“在這個研發階段，這正是研究人員希望看到的情況。”

赫根羅瑟指出：在研發流程中，極少數抗生素是由像基因泰克公司這樣富有經驗的藥物研發商制造的，幾乎所有的制造商都專注于熟悉的目標藥品。他說：“這篇論文表明，基因泰克公司作為抗生素領域的一個重要參與單位登場了，他們一直在秘密地搞研究，有他們參與真是太棒了！”

（胡德良譯自美國《科學》雜志網站www.sciencemag.org）