碳氫活化芳基脫氫偶聯的最新進展

藍天文，汪寧卿

（1.浙江工業大學藥學院長三角綠色制藥協同創新中心， 浙江 杭州 310014，2.海南衛康制藥 （潛山）有限公司，安徽 潛山 246300）

0 前言

聯苯類化合物結構廣泛存在于天然產物中，是許多醫藥中間體、有機光電材料、農藥等化合物結構的重要組成部分[1]。C-C鍵的形成一直是有機合成化學中的熱點研究領域，近年來發展的C-H鍵直接官能團化反應在苯衍生物中的運用也逐漸發展起來，利用金屬直接催化活化C-H鍵，一步構建C-C鍵，避免了反應底物的預先功能化，降低了原料消耗，原子經濟性高，是高效構筑C-C鍵合成聯苯類化合物的有效途徑。該方法應用脫氫交叉偶聯反應直接利用兩分子反應底物的C-H鍵來構建復雜分子，因而是一種高效的合成方法，已成為過渡金屬催化領域的研究熱點。我們對交叉脫氫偶聯反應合成聯苯類化合物的應用按以同源和異源分為兩類進行概述。

1 同源交叉脫氫偶聯反應

1.1 氮雜環作為導向基團同源交叉脫氫偶聯反應

密歇根大學的Sanford課題組[2]報道了鈀催化的高效高選擇性合成聯二芳香化合物的CDC反應（Scheme 1）。在室溫下，以臭氧作為氧化劑，高選擇性實現了2-芳基吡啶氧化偶聯反應。當使用鄰位有溴取代的底物時，反應仍然高選擇性地給出了氧化同源偶聯產物，而沒有發現其他的偶聯產物，因此也增加了該反應的適用性。他們認為該反應是通過四價鈀參與的過程。

Scheme 1

東京大學的Inoue課題組[3]報道了芳香族化合物通過釕絡合物作為催化劑，含氮雜環作為導向基團芳香族氧化偶聯反應（Scheme 2），該反應的優點在于廣泛的底物適用性和區域選擇性。對于構建雜環類二芳基化合物提供了一種很好的方法。由于它可衍生為多種功能團體，這個反應提供了合成聯芳基的新方法。

Scheme 2

Larionov課題組[4]報道了以喹啉氮氧基作為底物，開發了一種新型的選擇性位點（8位）鈀催化氧化合成二芳基類化合物（Scheme 3）。該反應用 Pd（OAc）2作為催化劑，AgOAc 作為氧化劑，水作為溶劑，AcOH作為添加劑，機理研究指出氧化劑AgOAc和添加劑AcOH在反應中取到很關鍵的作用，用水作為溶劑是一種綠色環保的方法，對環境無污染。

Scheme 3

1.2 羰基作為導向基團的同源交叉脫氫偶聯反應

清華大學饒燏[5]課題組報道了弱配位基團羰基作為導向基團的脫氫交叉偶聯反應，羰基被認為是一種弱配位基團，實現了脫氫交叉偶聯反應（Scheme 4）， 該方法用 Pd （OAc）2作為催化劑，HFIP作為溶劑，K2S2O8作為氧化劑，一方面該反應表現出廣泛的底物適用性；另一方面，不但得到了同源的偶聯產物，通過加入另一種底物，調控兩種底物的不同比例也得到了異源偶聯產物。

Scheme 4

1.3 氨基喹啉作為導向基團同源交叉脫氫偶聯反應

休斯敦大學的Daugulis課題組[6]開發了一種二齒導向基團氨基喹啉作為導向合成聯苯二芳基化合物（Scheme 5），該方法在用 Co（acac）2作為催化劑，Mn（OAc）2作為助催化劑，乙醇作為溶劑，在100℃條件下，進行交叉脫氫偶聯反應得到二聚體。苯環上溴、碘、硝基等取代都能反應，收率適中。

Scheme 5

Sun[7]等人報道了銅催化的氨基喹啉作為導向基團的氧化脫氫交叉偶聯合成二芳基化合物（Scheme 6），該方法使用廉價金屬 Cu（OAc）2作為催化劑，碳酸鉀作為堿，DMSO作為溶劑，在108℃時得到了較好的收率。

Scheme 6

1.4 乙酰胺作為導向基團

愛丁堡大學的Greaney等人[8]報道了乙酰胺作為導向基團，合成二芳基類化合的方法（Scheme 7），該反應用 Pd （OAc）2作為催化劑，TFE 作為溶劑，Cu（OTf）2和氧氣作為共氧化劑實現二芳基化，該反應底物適用性不廣，當苯環上有吸電子基取代時，反應才能順利進行。

Schem 7

1.5 甲酸作為導向基團

李朝軍[9]開發了一種高效綠色合成二芳基酸的方法，使用銠作為催化劑，水作為溶劑，氧化錳作為氧化劑，150℃條件下脫氫交叉偶聯得到二芳基酸類化合物（scheme 8）。該反應用水作為溶劑，具有環保、操作簡單，對空氣不敏感，并且與水兼容等優點，開發了綠色合成合成二芳基酸化合物的新方法。

Scheme 8

2 異源交叉脫氫偶聯反應

2.1 苯胺衍生物作為導向基團

You等人[10]報道了以乙酰苯胺為反應底物的鄰位芳基化反應（Scheme 9），可以說關于此類的研究已經有很多，但是不同的是，作者直接以芳香烴作為芳基化試劑，以過硫酸銨作為氧化劑，在室溫條件下反應 2 h，得到適中的產率，但是該反應底物的鄰位被取代，反應才能進行，當有吸電子基取代時，反應收率明顯降低。

Scheme 9

Waldvogl等人[11]首次報道苯胺衍生物在電化學條件下的脫氫交叉偶聯得到二芳基化合物衍生物，實現了對稱和不對稱的合成（Scheme 10），避免使用金屬，該方法的優點是綠色和高效，而且氨基衍生物可以水解得到二氨基類聯苯化合物，雖然收率不高，底物有局限性，但開發了用電解方法合成二芳基化合物的新思路。

Scheme 10

2.2 肟作為導向基團

Lou S J等人[12]報道了以肟作為導向基團，在球磨體系下，快速實現芳基化提供聯芳基類化合物（Scheme 11），并且具有高度選擇性，該方法優勢反應方式是在無溶劑機械化學條件下，具有高效和環境友好的特點，并且底物適應性好，他們認為機械化學條件下可能會顯著提高芳基化。

Scheme 11

2.3 其他作為導向基團

Dong等人[13]以苯氧酰亞胺作為反應底物進行氧化型的鄰位芳基化反應（Scheme 13）。該體系以 10 mol%Pd（OAc）2為催化劑，加入反應底物五倍量的TFA為反應溶劑，同時TFA對催化劑的活化也起到了一定的作用，Na2S2O8被用作該反應的氧化劑，反應于70℃條件下進行30～68 h不等的時間。該體系的優越性在于使用含導向官能團的底物直接與芳香烴進行芳基化反應，而且反應產物很容易水解生成酚類化合物，含酚羥基的聯苯類化合物是許多醫藥和功能材料的重要中間體。

Scheme 13

饒燏[14]課題組報道了另一篇以兩種不同導向基團合成聯芳基產物（Scheme 14），同樣是用Pd（OAc）2作為催化劑，HFIP 作為溶劑，K2S2O8作為氧化劑，這種方法較好地得到了不對稱聯芳基產物。該報道提出PTSA和HFIP能很好地促進反應，并提出了將其作為配體的反應機制，所開發的方法具有廣泛的功能群體耐受性，優異的反應性等特點。

Scheme 14

3 小結

芳基的衍生物直接脫氫 C（sp2）-C（sp2）偶聯合成聯苯類化合物已被證明是一種簡單、綠色和高原子經濟性的。在近幾十年來這種關鍵性方法已經取得了重大進展，但是它仍然充滿挑戰，并有很長的路要走，去解決一些關鍵問題，例如對底物范圍適用性窄，催化機理的不清楚等問題。我們相信直接脫氫芳烴偶聯將會受到越來越多的關注，在不久的將來，在有機化學中成為一個熱門的領域。