持續性軀體形式疼痛障礙患者丘腦功能連接的功能磁共振研究

陳大捷，楊海龍，王正閣，項小平，陶高見，張冰*

作者單位：

1.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院醫學影像科，南京 210008

2.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院醫學心理科，南京 210008

3.南京大學醫學院附屬鼓樓醫院疼痛科，南京 210008

持續性軀體形式疼痛障礙(persist somatoform pain disorder，PSPD)是一種不能用生理過程或軀體障礙予以合理解釋的、持續而嚴重的疼痛，情緒沖突或心理社會問題直接導致了疼痛的發生，醫學檢查不能發現疼痛部位有相應的器質性變化，病程常遷延并持續6個月以上，社會功能嚴重受損。國外有報道顯示持續性軀體形式疼痛障礙的患病率為5.4%[1]。該疾病作為精神科獨立的診斷，通常只有在排除了軀體或腦器質性疾病導致的疼痛障礙后才考慮。患者主訴疼痛的時間、性質、部位常常變化，如頜面部疼痛、慢性腰背痛、骨盆疼痛、緊張型頭痛、肌纖維痛等。鎮靜劑、鎮痛劑往往無效，雖然抗抑郁藥物(如5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑)等有一定療效，但其臨床癥狀能夠完全得到緩解者實為罕見。有研究發現，PSPD患者醫學檢查及其他資源的使用和花費遠遠多于其他軀體疾病患者，檢查頻度及重復頻率較高的項目集中于常規檢查項目，而在綜合醫院該疾病經常容易出現誤診[2]。目前諸多學者嘗試使用神經傳導、電子計算機斷層掃描、核磁共振等技術研究該疾病，但仍難以解釋該類疼痛的發病機制及病理生理學改變。本研究使用疼痛量表評估PSPD患者病情，同時利用功能磁共振成像研究PSPD患者丘腦與全腦功能連接的改變，探究該疾病患者持續軀體疼痛的神經網絡機制。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

在南京大學醫學院附屬鼓樓醫院醫學心理科門診、疼痛科門診和病區收集PSPD患者18例，納入標準：符合國際疾病分類第10版(ICD-10)中持續性軀體形式疼痛障礙診斷標準，疼痛時間大于6個月，至少1個月內沒用過任何精神類藥物。同時納入健康對照組16名，年齡、性別以及受教育年限與患者相匹配。PSPD組與健康對照組的排除標準如下：(1)現患嚴重軀體疾病；(2)合并心血管、腦、肝、腎、造血系統等系統嚴重疾病，嚴重感染，惡性腫瘤，或其他可能對試驗產生影響的疾病；(3)酒精或其他藥物濫用者；(4)有精神疾病者(心境障礙、自殺性抑郁癥、焦慮癥、恐懼癥、強迫癥、創傷后應激障礙)；(5)備孕、妊娠或哺乳期婦女；(6)過去一個月內參與過其他臨床試驗；(7)存在MR檢查禁忌證或MR圖像結果有腦萎縮。本研究通過南京大學醫學院附屬鼓樓醫院倫理委員會審核批準，所有研究對象都簽署了知情同意書。

1.2 疼痛程度評估

采用視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)用于評估患者的疼痛程度。VAS簡單易行、有效，在表達疼痛強度時是一種較少受到其他因素影響的測量方法，廣泛用于臨床和研究工作中。

醫療結局用疼痛量表(medical outcome study pain measures，MOSPM)是在威斯康辛簡明疼痛問卷的基礎上制定的，為自評量表，共包括12個條目，3個因子(疼痛產生的影響、疼痛的強度、疼痛影響的天數)，主要用來評估過去4 w疼痛的嚴重程度以及疼痛對情緒、行為的影響。

1.3 MR圖像采集

采用Philips 3.0 T磁共振(Ingenia，Philips Medical Systems)，32通道頭線圈。告知受試者安靜、閉眼并在整個過程中保持清醒。結構像采用T1WI成像獲得全腦結構像， TR=9.8 ms，TE=4.6 ms，層厚：1 mm，層間距：1 mm，層數：192，時間：6 min 46 s。靜息態功能相采用梯度-平面回波成像(gradient echo-echo planar imaging，GRE-EPI)，TR=2000 ms，TE=30 ms，翻轉角：90°，層厚：4 mm，共采集230個時間點，時間：8 min 7 s。

1.4 數據處理

在MATLAB (2014a)操作平臺下，用DPABI_V3.0_171210及SPM12軟件(http://rfmri.org/dpabi)對MR原始數據進行預處理。具體步驟包括：(1)時間校正；(2)頭動校正；(3)空間標準化：將功能像配準至被試的解剖像上，并進行重新采樣，使每個體素大小為3 mm×3 mm×3 mm；(4)空間平滑；(5)去線性漂移；(6)對所得序列進行低通濾波處理，頻率在0.01～0.1 Hz的進入下一步分析。

1.5 功能連接分析

因為丘腦參與疼痛的調節，所以分別以左右側丘腦作為種子點。使用DPABI_V3.0分別以左、右側丘腦作為感興趣區(region of interest，ROI)，與全腦做功能連接。對所得結果用雙樣本t檢驗，經Alphasim校正后，選擇患者與健康對照組功能連接強度有顯著差異的腦區，使用DPABI_V3.0 utility下ROI Signal Extractor工具，以所獲得的峰值最大處的坐標(-18，18，-3)為中心，以6 mm為半徑作為特定的球形區域，提取該區域與右側丘腦間的功能連接強度值。

1.6 統計學處理

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析，臨床資料中性別采用Fisher確切概率檢驗，年齡、受教育程度、MOSPM量表評分采用兩獨立樣本t檢驗，檢驗水準設定為0.05。功能連接與疼痛程度的相關關系采用Pearson直線相關分析。

表1 PSPD患者及正常對照組人口統計學及臨床數據Tab.1 Demographic and clinical data of PSPD patients and normal controls

2 結果

2.1 一般資料

兩組患者年齡、性別、受教育時間差異無統計學意義(P＞0.05)，MOSPM疼痛評分差異存在顯著統計學意義(P＜0.001)，見表1。

2.2 患者組與健康對照組左側丘腦功能連接的變化

PSPD患者組與正常對照組相比，左側丘腦與左側額下回三角部、左側額下回眶部、左側豆狀核、左側尾狀核及左側腦島的功能連接明顯增強；PSPD患者左側丘腦與右側顳下回的功能連接減弱，見圖1。

2.3 患者組與健康對照組右側丘腦功能連接的變化

PSPD患者組與正常對照組相比，右側丘腦與左側額下回三角部、左側額下回眶部、左側尾狀核及左側豆狀核功能連接明顯增強，見圖2。

圖1 以左側丘腦作為ROI與全腦功能連接圖(P＜0.05，Alphasim corrected)。A和B分別為功能連接在PSPD患者和正常對照組內單樣本t檢驗結果，C為PSPD患者與正常對照組雙樣本t檢驗結果。R和L分別表示左右半球 圖2 以右側丘腦作為ROI與全腦功能連接圖(P＜0.05，Alphasim corrected)。A和B分別為功能連接在PSPD患者和正常對照組內單樣本t檢驗結果，C為PSPD患者與正常對照組雙樣本t檢驗結果。R和L分別表示左右半球Fig. 1 The left thalamus was used as a region of interest (ROI) and whole brain functional connection map (P＜0.05, Alphasim corrected). A and B are the one-sample t-test results for functional connectivity in PSPD patients and normal controls, respectively. C is the result of a two-sample t-test for PSPD patients and normal controls. R and L respectively represent left and right hemispheres. Fig.2 The right thalamus was used as a region of interest (ROI)and whole brain functional connection map (P＜0.05, Alphasim corrected). A and B are the one-sample t-test results for functional connectivity in PSPD patients and normal controls, respectively. C is the result of a two-sample t-test for PSPD patients and normal controls. R and L respectively represent left and right hemispheres.

圖3 A：右側丘腦與左側尾狀核3D圖；B：右側丘腦與左側尾狀核腦區功能連接值與MOSPM疼痛評分呈負相關Fig. 3 A: The 3D illustration of right thalamus and left caudate; B: The functional connectivity of the right thalamus and left caudate nucleus in patients with PSPD was negatively correlated with the score of medical outcome study pain measures (MOSPM).

2.4 功能連接強度與疼痛的相關性

在PSPD患者中，右側丘腦與左側尾狀核功能連接強度與MOSPM疼痛評分呈明顯負相關(P=0.027)，見圖3。

3 討論

PSPD的臨床表現復雜多變，患者主訴疼痛的時間、性質、部位常常變化，目前的研究尚未完全闡明其發病機制，神經影像學研究為進一步探索軀體形式疼痛障礙的神經病理機制提供了一個非常有意義的手段[3]。

丘腦是向大腦皮層傳遞傷害信息的中繼站，由于它與大腦皮層間特定的相互連接，當丘腦功能受損時，會出現強烈的傷害性反應以及嚴重的慢性疼痛[4]。近5年對PSPD患者在靜息態功能磁共振的研究中[5-8]，單獨將丘腦作為ROI進行研究分析的文獻還未看到。本研究分別以左、右丘腦作為ROI與全腦做功能連接，結果顯示PSPD患者與正常無疼痛的健康對照組相比，左、右側丘腦與左側額下回三角部及眶部、左側尾狀核的功能連接強度均增加。與Otti等[8]的研究結果相似，Otti等[8]用獨立成分分析方法，發現在前默認網絡中，PSPD患者較正常對照組相比，雙側額下回、眶部及右側丘腦的神經元活動是增加的，其中的部分腦區與本研究結果是一致的。但是他們量表的行為學與功能連接的強度并沒有明顯的相關性，這可能與他們試驗中沒有排除鎮痛藥物的干擾有關。

本研究中排除了藥物對疼痛程度的干擾，本研究中的患者在量表及磁共振檢查前至少有2 w未服用任何精神類及鎮痛類藥物。同時，本研究發現右側丘腦與左側尾狀核功能連接強度與MOSPM疼痛評分呈明顯負相關。研究發現[9]，在對被試進行抑制疼痛感任務的試驗中，尾狀核神經元活動性明顯增加，說明尾狀核在調節疼痛的體驗中發揮了重要作用。此外，Hakala等[10]發現軀體形式化障礙患者雙側尾狀核體積均增大。基于前期研究，可以推測尾狀核參與了對疼痛主觀感受的抑制。右側丘腦與左側尾狀核間的功能連接程度越強，患者的主觀疼痛感受減低。

綜上所述，靜息態功能連接的功能磁共振成像技術有效地反映了PSPD患者存在功能連接的異常，以丘腦作為感興趣區，發生功能連接改變的區域包括額下回三角部及眶部、尾狀核、豆狀核、腦島等腦區。同時，右側丘腦與左側尾狀核功能連接的強度與疼痛程度存在明顯的負相關，為接下來對PSPD疾病發生發展的神經腦網絡機制提供了新的研究方向。