纖維蛋白原影響冠心病嚴重程度與氯吡格雷治療后殘余血小板活性的相關性

趙 昕 吳鴻誼 徐化潔 沈 靂 樊 冰 葛均波△

(1復旦大學附屬中山醫院心內科-上海市心血管病研究所 上海 200032;2復旦大學附屬金山醫院心內科 上海 201508)

雙聯抗血小板治療(dual antiplatelet therapy,DAPT)通常是在阿司匹林基礎上加用一種P2Y12受體抑制劑,目前已成為冠心病(coronary artery disease,CAD)患者接受經皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)后的抗栓治療基石。無論臨床使用最廣的氯吡格雷,還是更強效的P2Y12受體抑制劑普拉格雷、替格瑞洛,均可有效降低這類患者的主要不良心臟事件(major adverse cardiac events,MACE)[1],但仍有10%左右的患者在一年隨訪中再次出現缺血事件[2-3]。值得注意的是幾項新近的大型臨床研究中,口服抗凝藥[4](尤其是Xa因子抑制劑利伐沙班)無論聯合DAPT[5]或一種抗血小板藥物[6-7],都顯示出更優的抗栓療效。這提示凝血瀑布中的某些因子在CAD的血栓事件中同樣發揮著重要作用。

纖維蛋白原(fibrinogen,Fbg)是凝血瀑布中的重要共同終底物?？寡“逅幬镏委熀?Fbg水平和血小板反應性的關系在體外試驗[8]或臨床試驗[9-11]中已有一些報道。Ang等[10]發現Fbg與氯吡格雷治療后ADP通路的血小板抑制率(ADP pathway platelet inhibition ratio,PIclo)降低,且與圍PCI缺血事件風險升高有相關性[11]。我們猜想Fbg至少部分參與了CAD患者血小板的激活,且不能被DAPT完全抑制。然而,現有的報道樣本量偏小,并且沒有包含所有的CAD表型,而且中西方人群的Fbg水平存在差別[12-13];另外,采用血栓彈力圖(thrombelastography,TEG)進行研究的報道尚不多見。TEG的優勢是能夠定性和定量地全程評估血凝過程,因此有利于研究凝血因子、血小板和纖溶系統之間的交互作用[14]。

本研究通過回顧性單中心隊列,納入接受了PCI的CAD患者,采用TEG方法評估阿司匹林聯合氯吡格雷DAPT后不同嚴重程度CAD患者的氯吡格雷藥物反應和殘余血小板活性,及其與Fbg的相關性。

資 料 和 方 法

研究對象本研究是一項單中心回顧性觀察研究,研究方案符合赫爾辛基宣言,并得到復旦大學附屬中山醫院倫理委員會批準。選擇2011年2月至2015年2月間在復旦大學附屬中山醫院住院并經冠狀動脈造影確診的CAD患者,所有患者均植入了冠狀動脈支架,術前及術后接受正規阿司匹林聯合氯吡格雷治療,且有TEG資料。排除標準包括:年齡>85歲,左主干病變,有外周動脈疾病史,貧血,妊娠,惡性腫瘤,嚴重腎臟或肝臟功能不全,血小板計數<100×109/L,服用口服抗凝藥物,有出血高風險或血液系統疾病。所有患者均簽署知情同意書。

臨床資料從復旦大學附屬中山醫院病史資料系統獲取患者人口學資料、心血管病危險因素、病史、用藥方案及冠狀動脈造影及介入治療記錄。CAD嚴重程度以臨床表型和冠狀動脈粥樣硬化負荷兩種方法來表征。臨床表型由輕到重分為穩定型冠心病(stable angina,SA),非ST段抬高型急性冠脈綜合征(non-ST segment elevated acute coronary syndrome,NSTE-ACS)和ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevated myocardial infarction,STEMI)。最終診斷由有資質的研究者按照最新相關指南[15-17]審閱患者病史資料后評判確定。冠狀動脈粥樣硬化負荷以本院冠狀動脈造影確診狹窄>50%的主要冠狀動脈數目來表示,分為單支病變、雙支病變、三支病變。心血管病危險因素按照常用的標準來定義。高血壓定義為兩次獨立測量均提示收縮壓>140 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa,全文同),或舒張壓>90 mmHg;或患者正遵醫囑服用降壓藥物。糖尿病(diabetes mellitus,DM)定義為多次空腹血糖>7.0 mmol/L或正在遵醫囑接受飲食控制、口服降糖藥物或胰島素治療。高脂血癥定義為空腹總膽固醇(total cholesterol,TC)>5.18 mmol/L,或空腹甘油三酯(triglyceride,TG)>1.70 mmol/L,或正遵醫囑服用藥物以降低血脂。

實驗室檢查所有實驗室檢查均由本院檢驗科完成。常規采血在患者入院后、行冠狀動脈造影前進行,主要包括血漿Fbg、血常規,肝、腎功能,血糖、血脂代謝,高敏C-反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)以及心肌標志物等。所有患者均在阿司匹林300 mg及氯吡格雷300 mg負荷后24 h用血栓彈力圖分析儀(美國Haemoscope公司)檢測,該方法已獲得美國FDA批準進行血小板和纖維蛋白交互形成血栓的定量研究[18]。血小板反應性和抑制率由不同激活劑誘導的最大振幅(maximum amplitude,MA)計算得來[19]。凝血酶誘導的MA(MAthrombin)反映了患者最大內在血小板活性。纖維蛋白誘導的MA(MAfibrin)反映了單純由纖維蛋白導致的血凝塊強度。P2Y12通路在血栓形成中的作用通過二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)作為激活劑誘導的最大血凝塊強度(ADP-induced maximum amplitude of clot strength,MAadp)來反映。MAadp代表未被氯吡格雷抑制的部分,因此被定義為氯吡格雷治療后殘余血小板活性。PIclo按照以下公式計算得出:PIclo=[1-(MAadp-MAfibrin)/(MAthrombin-MAfibrin)]×100%。

結 果

基線特征患者的臨床和實驗室基線資料見表1。共955例患者納入研究,年齡(62.2±10.4) 歲,女性占17.6%。其中369例(38.6%)SA,309例(32.4%)NSTE-ACS,277例(29.0%)STEMI。182例(19.1%)行急診PCI。單支病變265例(27.7%),雙支病變289例(30.3%),三支病變401例(42.0%)。共植入1 480例藥物涂層支架(drug-eluting stents,DES)。

吸煙,白細胞計數(white blood cell count,WBCC),中性粒細胞百分比(neutrophil granulocyte ratio,N%),hs-CRP,TC,低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)在NSTE-ACS和STEMI組明顯升高,符合急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)的危險因素特點。糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa,GP Ⅱb/Ⅲa)抑制劑和血管緊張素轉移酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors,ACEI)/血管緊張素受體阻滯劑(angiotensin receptor blocker,ARB)在ACS患者中使用較多,有顯著性差異,反映了治療遵守臨床指南[15-17]。樣本中血小板計數、既往PCI和心肌梗死(myocardial infarction,MI)在各組間差異有統計學意義。除此之外的其他指標在各組間差異無統計學意義。

ParametersOverall (n=955)SA (n=369)NSTE-ACS (n=309)STEMI (n=277)PRisk factors [n (%)] Female168 (17.6)71 (19.2)53 (17.2)44 (15.9)0.524 Age (y)62.2±10.461.8±9.762.4±11.162.3±10.70.715 BMI (kg/m2)24.7±1.524.9±1.524.8±1.724.5±1.40.089 Hypertension608 (63.7)238 (64.5)206 (66.7)164 (59.2)0.158 Dyslipidemia256 (26.8)101 (27.4)85 (27.5)70 (25.3)0.790 DM266 (27.9)98 (25.7)85 (27.5)83 (30.0)0.625 Smoking history500 (52.4)173 (46.9)164 (53.1)163 (58.8)0.010 Family history of CVD4 (0.4)3 (0.8)1 (0.3)0 (0.0)0.272 Stroke history57 (6.0)26 (7.0)12 (3.9)19 (6.9)0.170 Previous MI45 (4.7)27 (7.3)12 (3.9)6 (2.2)0.001 Previous PCI100 (10.5)63 (17.1)31 (10.0)6 (2.2)<0.001 Previous CABG3 (0.3)1 (0.3)2 (0.6)0 (0.0)0.452Number of narrowed coronary artery [n (%)] 0.162 1-vessel265 (27.7)119 (32.2)75 (24.3)71 (25.6)- 2-vessel289 (30.3)108 (29.3)95 (30.7)86 (31.0)- 3-vessel401 (42.0)142 (38.5)139 (45.0)120 (43.3)- Primary PCI182 (19.1) -60 (19.0)122 (44.0)- DES implanted1.55±0.901.54±0.941.58±0.951.53±0.780.755Meditation [n (%)] Statin942 (98.6)362 (98.1)306 (99.0)274 (98.9)0.522 GPIIb/IIIa inbibitor182 (19.1)7 (1.9)31 (10.0)144 (52.0)<0.001 Beta-blocker869 (91)329 (89.2)284 (91.9)256 (92.4)0.284 ACEI/ARB813 (85.1)278 (75.3)276 (89.3)259 (93.5)<0.001Laboratory Tests WBCC (109/L)7.4±2.76.2±1.57.0±2.19.4±3.4<0.001 N (%)53.2±25.248.7±22.950.7±25.562.0±25.4<0.001 Platelet count (109/L)201.2±56.9196.1±54.0200.5±58.7209.3±58.30.022 MPV (fl)10.9±1.110.9±1.110.9±1.110.9±1.10.841 SCr (μmol/L)79.3±21.178.5±16.780.8±21.178.7±25.80.321 HbA1c (%)6.7±1.86.8±1.66.8±2.36.5±1.10.613 Hs-CRP (mg/L)9.1±18.53.2±6.610.9±22.114.3±21.6<0.001 TC (mmol/L)4.0±1.13.8±0.94.0±1.14.3±1.1<0.001 TG(mmol/L)1.7±1.21.7±1.21.8±1.31.6±1.00.299 LDL-C (mmol/L)2.2±0.942.0±0.82.2±1.02.5±1.0<0.001 HDL-C(mmol/L)1.1±0.31.1±0.31.0±0.31.45±0.30.092 Fbg (mg/dL)303.6±91.8280.0±69.9313.4±96.5324.2±104.5<0.001 LVEF (%)60.8±9.464.7±7.360.8±9.055.7±9.9<0.001 MAthrombin63.6±5.262.3±4.663.7±5.265.2±5.5<0.001 MAfibrin9.3±5.67.5±4.09.6±5.511.4±6.8<0.001 MAadp32.0±15.028.9±14.132.3±15.235.7±15.1<0.001 PIclo (%)58.2±24.861.4±24.258.0±25.355.9±24.70.100

Data are expressed asn(%) or mean±SD.Pvalue is for the difference among the three groups.CAD:Coronary artery disease;SA:Stable angina.NSTE-ACS:Non-ST segment elevation myocardial infarction;STEMI: ST segment elevation myocardial infarction;BMI:Body mass index;DM:Diabetes mellitus;CVD:Cardiovascular disease;MI:Myocardial infarction;PCI:Percutaneous coronary intervention;CABG:Coronary artery bypass graft;DES:Drug-eluting stent;GP IIb/IIIa:glycoprotein IIb/IIIa;ACEI:Angiotensin converting enzyme inhibitors;ARB:Angiotensin receptor blocker;WBCC:White blood cell count;N%:Neutrophil granulocyte ratio;MPV:Mean platelet volume;SCr:Serum creatinine;HbA1c:Glycosylated hemoglobinA1C;Hs-CRP:High sensitivity C-reactive protein;TC:Total cholesterol;TG:Triglyceride;LDL-C:Low-density lipoprotein-cholesterol;HDL-C:High-density lipoprotein-cholesterol;Fbg:Fibrinogen;LVEF:Left ventricular ejection fraction;MAthrombin:Maximum amplitude induced by thrombin;MAfibrin:Maximum amplitude induced by fibrin;MAadp: Maximum amplitude induced by adenosine diphosphate;PIclo:Platelet inhibition in response to clopidogrel.

不同嚴重程度CAD患者的PIclo差異按照臨床表型來分組,SA、NSTE-ACS和STEMI組的PIclo分別為61.4%±24.2%,58.0%±25.3%和55.9%±24.7% (P=0.1),差異無統計學意義(圖1A)。同樣,按照單支病變、雙支病變、三支病變來分組,PIclo分別為60.4%±23.1%,58.8%±24.8%和56.3%±25.7% (P=0.21),差異也無統計學意義(圖2A)。這說明DAPT在3組間的藥物反應是相對均衡的。

CAD患者嚴重程度與殘余血小板活性的關系SA、NSTE-ACS和STEMI組的MAadp分別為 28.9±14.1,32.3±15.2和35.7±15.1 (P<0.001),事后Bonferronit組內兩兩比較發現差異均有統計學意義(SAvs.NSTE-ACS,P=0.011;SAvs.STEMI,P<0.001;NSTE-ACSvs.STEMI,P=0.016,圖1B)。從單支病變到三支病變,MAadp依次為29.8±14.2,31.2±14.8和33.9±15.4(P<0.001)。事后Bonferronit組內兩兩比較發現單支和雙支病變相比,P=0.038;單支和三支病變相比,P<0.001;雙支和三支病變組間差異無統計學意義(圖2B)。這提示嚴重的CAD患者中,氯吡格雷治療后的殘余血小板活性顯著升高。

CAD患者嚴重程度與Fbg水平的關系如圖1C所示,SA、NSTE-ACS和STEMI組的Fbg有顯著差異,分別為(280.0±69.9)mg/dL、(313.4±96.5)mg/dL和(324.2±104.5)mg/dL (P<0.001),臨床表型越嚴重、Fbg越高。事后Bonferronit組內兩兩比較發現差異均有統計學意義(SAvs.NSTE-ACS,P<0.001;SAvs.STEMI,P<0.001)。進一步分析不同冠狀動脈粥樣硬化負荷的患者(圖2C),從單支到三支病變,Fbg依次為(287.7±79.8) mg/dL,(300.8±89.4) mg/dL和(316.1±99.0) mg/dL (P<0.001)。事后Bonferronit組內兩兩比較發現單支和雙支病變相比,P=0.038;單支和三支病變相比,P<0.001;雙支和三支病變組間差異無統計學意義,這提示較嚴重的CAD患者存在較高的Fbg水平。

CI:Confidence interval;CAD:Coronary artery disease;SA:Stable angina;NSTE-ACS:Non-ST segment elevation myocardial infarction;STEMI:ST segment elevation myocardial infarction;Fbg:Fibrinogen;MAadp:Maximum amplitude induced by adenosine diphosphate;PIclo:Platelet inhibition in response to clopidogrel.

圖1不同臨床表現的MAadp、PIclo及Fbg
Fig1TheMAadp,PIcloandfibrinogenaccordingtothetypeofCAD

Abbreviations as in Fig 1.

圖2不同病變程度的MAadp、PIclo及Fbg
Fig2TheMAadp,PIcloandfibrinogenaccordingtothenumberofstenoticvessel

Fbg顯著影響MAadp和CAD嚴重程度的相關性首先分別探討基線中所有變量與MAadp的相關性。連續型變量用Pearson相關分析,分類變量用Spearman相關分析(表2)。將有統計學意義的變量相關系數r的絕對值從大到小排序,與MAadp相關的變量分別是Fbg、hs-CRP、性別、年齡、CAD臨床表型、N%、狹窄冠狀動脈數目、LDL-C、血小板計數、DM、吸煙、TC、高血壓、ACEI/ARB以及卒中史。

將上述與MAadp相關的變量帶入多因素線性回歸模型,采用步進法,結果按照優先程度,入選了Fbg、性別、CAD表型、DM、N%、高血壓、年齡和血小板計數(模型R=0.508,R2=0.258)。我們注意到所有上述變量與MAadp的相關系數絕對值均<0.4,為了更穩健地評價MAadp與CAD嚴重程度、Fbg之間的關系,將Fbg按四分位法分組,分割點和例數如表3所示。線性回歸模型結果提示,僅在Fbg最高的第四分位,MAadp與表征CAD嚴重程度的兩項指標均有顯著正相關性。在第二分位,僅有CAD臨床表型與MAadp正相關。其他情況下MAadp與CAD嚴重程度均沒有顯著相關性。

表2 MAadp或PIclo的單因素相關變量Tab 2 Significant univariate correlation between baseline factors and MAadp or PIclo

Abbreviations as in Tab 1.

我們又采用了ANCOVA方法進行反向驗證,將Fbg設為協變量,結果提示盡管模型整體有統計學意義(R2=0.105,adjustedR2=0.092,P<0.001),但自變量中只有Fbg差異有統計學意義(P<0.001)。CAD臨床表型和狹窄冠狀動脈數目都失去了與MAadp的顯著關聯。

表3 Fbg水平影響MAadp與CAD嚴重程度的相關性Tab 3 Fbg level influenced the association between MAadp and severity of CAD

Abbreviations as in Tab 1.

討 論

本研究回顧性觀察了植入支架的不同嚴重程度CAD患者阿司匹林和氯吡格雷DAPT后氯吡格雷抑制率、殘余血小板活性以及和凝血因子Fbg及其他臨床與實驗室指標的相互關系。主要結論有:(1)不同嚴重程度的CAD氯吡格雷抑制率無顯著差異;(2)越嚴重的CAD患者,氯吡格雷治療后殘余血小板活性越高,差異有統計學意義;(3)越嚴重的CAD患者,Fbg水平越高,差異有統計學意義;(4)氯吡格雷治療后殘余血小板活性的最強相關因素是Fbg,另外與CAD臨床表型、病變血管數目也有相關性;(5)僅在Fbg最高的第四分位組,MAadp與CAD嚴重程度的兩項指標均有顯著正相關性;(6)將Fbg設為協變量后,殘余血小板活性與CAD嚴重程度的相關性消失。

血栓形成是CAD發生發展中的關鍵過程,因此抗栓治療在CAD治療中具有不可或缺的作用。完整血栓形成有賴于血小板通過GP Ⅱb/Ⅲa受體結合到von Willebrand 因子和Fbg[20]。我們的觀察發現,血栓事件越活躍,或冠狀動脈粥樣硬化負荷越重,CAD患者氯吡格雷治療后的殘余血小板活性和Fbg越高。需要注意,MAadp與Fbg之間的相關系數并非強相關性,這與其他已經發表的一些結果是一致的[10-21]。該現象不僅有機制上的啟發作用,也對進一步認識和理解近期CAD抗栓治療領域的重大臨床試驗結果有幫助。

盡管Woodward等[22]提出無論在MI的急性期(1個月)還是慢性期(1～6個月),氯吡格雷與阿司匹林相比,對于Fbg在內的一些血栓指標的影響并無統計學差異和疊加效果。然而大量高質量臨床試驗結果[23]奠定了DAPT在ACS或接受PCI的CAD患者中的治療基石地位。新型P2Y12抑制劑的涌現,更是不斷提高了DAPT對于MACE的保護作用[2-3]。然而,DAPT保護缺血事件的“天花板”效應也越來越明顯[2-3,24]。并且一些大型臨床試驗結果提示常規的血小板功能檢測并不能協助改善DAPT治療的預后[25-27]。我們猜想,除了抗血小板藥物的個體差異問題,凝血因子至少應該部分影響了血小板的功能,而且這部分功能無法完全被強效的DAPT所阻斷。

在TEG中,PIclo由MAadp和MAthrombin計算而來,代表了氯吡格雷對血小板功能的抑制效果,通常認為如果PIclo<30%,意味著存在氯吡格雷抵抗,這些患者的血栓事件風險隨之升高[28-29]。而在本研究中,不同嚴重程度的CAD患者PIclo并未觀察到有差異。這提示除了藥物效果之外,血小板的內在活性值得注意。我們課題組之前的研究已經發現MAthrombin水平與MI的不同臨床階段緊密相關。在MI急性期患者中,MAthrombin水平顯著高于SA、亞急性MI和陳舊性MI患者。另外,MAthrombin在亞急性MI患者中的水平高于SA和陳舊性MI[18]。Gurbel等[30]報道了MAthrombin和MAadp均可作為PCI治療后血栓風險的預測因子。在本次研究中,MAadp顯示出了相似的趨勢,考慮到相似的氯吡格雷抑制率,嚴重CAD患者的殘余血小板活性較高,與其基礎內在血小板活性升高現象是一致的。而升高的這部分殘余血小板活性,很可能是由花生四烯酸和ADP通路以外的途徑所激活。

近期一些高質量的臨床試驗結果[5-7]進一步佐證了我們的猜想,也為CAD的抗栓治療提供了新的思路和曙光。在ACS的患者中,低劑量利伐沙班聯合DAPT相比于DAPT可以減少MACE,并且不增加主要出血事件[5]。2017年發布的COMPASS研究納入了SA患者,發現低劑量利伐沙班聯合阿司匹林顯示出了比單用阿司匹林更好的心臟事件預防作用,大出血事件發生率顯著增加,但顱內出血或致死性出血無顯著差異[7]。另外,在ACS患者中,低劑量利伐沙班聯合一種P2Y12抑制劑,發生具有臨床意義的出血事件風險與DAPT相似[6]。在這樣的大背景下,凝血酶通路的概念被提出,其重要性越來越被重視[31]。

Fbg是凝血酶通路中最重要的因子之一。Fbg可以通過血小板膜上活化的GP Ⅱb/Ⅲa促發血小板的聚集和交聯反應。在心血管疾病危險因素中等暴露的人群中,Fbg水平可以預測首次心血管事件的發生[32],并且被認為是冠狀動脈病變嚴重程度和CAD預后的危險因素[13,33]。一些研究已經報道了Fbg水平在較嚴重的CAD臨床表型及動脈粥樣硬化負荷患者中明顯升高[12-13],這與我們的研究結果一致。并且我們發現,Fbg是與MAadp相關性最強的因素,當Fbg作為協變量時,MAadp與CAD臨床表型以及顯著狹窄冠狀動脈數目之間的顯著關聯性隨之消失。在一項納入189例阿司匹林聯合氯吡格雷治療的擇期PCI患者的研究中,Fbg升高是缺血性心肌損害的獨立危險因素,而與VerifyNow試劑盒測得的血小板抑制率無關[11]。這些結論都提示,在P2Y12途徑抑制程度相似的情況下,因為基礎內在血小板活性的不同,殘余的血小板也不同,而Fbg可能通過一定途徑導致了殘余血小板活性的差異。當然,MAadp、Fbg、CAD之間相關性具體機制尚需進一步基礎研究來闡明,目前僅有一些臨床研究探索了潛在的影響因素如血糖、血脂等。

合并DM的CAD患者往往表現為較重的冠狀動脈粥樣硬化負荷和較差的抗血小板治療效果。一項納入157例患者的研究提示在合并DM的CAD患者中,纖維蛋白原升高與PIclo降低有顯著關聯性,而在無DM的CAD患者中沒有顯著關聯[10]。但在更大樣本量(n=3 280)的研究中,僅發現CAD合并DM時Fbg顯著升高,在DM組中,Fbg與CAD的嚴重程度以及氯吡格雷的反應性并無顯著關聯[34]。在本研究中,多因素線性回歸模型中DM有顯著意義,用偏相關分析固定DM后,MAadp與Fbg的相關系數為0.267 (P=0.001),較原來的0.271僅有極輕度的下降,說明血糖的混雜作用有限。

Zhang等[35]通過系列研究發現,在未服用他汀類藥物治療的CAD患者血脂譜中小而密的LDL-C與Fbg有顯著正相關性;進一步將TC、LDL-C、HDL-C、載脂蛋白B、載脂蛋白B/載脂蛋白A1比值和TC/HDL-C比值綜合計算,得出一個血脂指數,指數越高、血脂情況越差。結果發現血脂指數對于CAD患者Fbg和冠狀動脈粥樣硬化負荷之間的相關性存在中介效應,該效應差異有統計學意義:在未服用他汀類藥物的患者中,參與了24%;而在服用他汀類藥物的患者中,參與了13%[36]。在我們的研究中,他汀類藥物使用率在各組間均達到98%以上;而且我們用偏相關分析固定基線中有顯著差異的TC和LDL-C,MAadp與Fbg的相關系數為0.267 (P<0.001),較原來的0.271只有極輕度的下降,說明血脂的混雜作用可能有限。

在我們基線中,盡管ACS患者GP Ⅱb/Ⅲa抑制劑使用明顯較多,但并未引起殘余血小板活性和Fbg的顯著下降。這從側面說明除了Fbg和血小板的直接交聯作用之外,凝血酶途徑至少是部分參與其中。從臨床應用角度來說,由于口服抗凝藥在CAD中的應用主要存在出血的顧慮,如果用Fbg以及殘余血小板活性作為危險分層因素,可識別更高血栓風險的患者,有助于治療的個體化、減少出血事件、提高整體人群的獲益,當然這需要進一步的臨床試驗來驗證。除此之外,這兩個指標可能成為新的治療靶點來設計針對性的藥物。

本研究存在一些不足之處。首先,作為回顧性的觀察研究,統計學效力較弱,無法確證因果關系。第二,由于樣本量的限制,無法納入過多指標來進行穩健的回歸模型分析。因此我們主要選擇了臨床較為易得而且常用的指標。第三,在本研究的納入階段,臨床上新型P2Y12抑制劑替格瑞洛的使用很少,而且普拉格雷目前國內仍未上市,因此沒有進行不同P2Y12抑制劑的橫向比較。最后,血小板的功能檢測還有其他一些方法,如標準光比濁法、VerifyNow法等,本研究僅采用了TEG,沒有同步其他方法的數據作為比較,可能會影響血小板功能結果的穩定性。但TEG能連續定量評估整個血栓形成過程中的重要參數,對本研究的設計較為適合。

綜上所述,本研究發現在氯吡格雷抑制率相似的情況下,越嚴重的CAD患者殘余血小板活性越強,且Fbg顯著影響了兩者之間的相關性。這為CAD抗栓治療(引入口服抗凝藥)提供了可能的危險分層和監測目標,也為新的治療靶點提供了思路。