初發糖尿病足潰瘍患者的生存預后研究*

莫澤緯，陳道雄，全會標，陳開寧，高勇義，王斐，陳存仁，張華川

（海南省人民醫院 內分泌科，海南 海口 570311）

糖尿病足潰瘍（diabetic foot ulcer, DFU）是糖尿病患者嚴重慢性并發癥之一，DFU年發病率2.2%～6.3%，19%～34%的糖尿病患者在其一生中至少發生一次DFU[1]，25%～90%糖尿病患者的下肢截肢與DFU相關，DFU約花費糖尿病患者20%～40%的醫療資源[2]。DFU已成為導致糖尿病患者住院、截肢主要原因。糖尿病患者發生DFU后病死率升高，1、3、5和10年累積病死率分別為15.4%、33.1%、45.8%和70.4%[3]，死亡風險是無DFU患者的2～4倍[1，4]。目前國內尚無較大樣本量的糖尿病足潰瘍患者生存預后的詳盡研究，本研究通過對住院的初發DFU患者的隨訪，分析患者的生存率、影響生存預后的高危因素，為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2010年1月-2016年12月在海南省人民醫院住院的609例初發DFU患者資料，所有患者均為符合1999年WHO診斷標準的2型糖尿病患者；DFU診斷標準按《糖尿病足國際臨床指南》，并排除近期內有重大外傷、中毒、嚴重心、肝、腎功能不全、惡性腫瘤晚期者。

1.2 研究方法

1.2.1 收集基線臨床資料 制定調查表，收集年齡、性別、吸煙史、糖尿病病程、DFU病程、Wagner分級、合并癥及并發癥，包括：糖尿病周圍神經病變（diabetic peripheral neuropathy, DPN）、糖尿病視網膜病變（diabetic retinopathy, DR）、糖尿病腎病（diabetic nephropathy, DN）、周圍動脈病變（peripheral arterial disease, PAD）、 心 血 管 病（cardiovascular disease,CVD）、腦血管病、高血壓、血脂異常等。

1.2.2 實驗室檢查 測定空腹血糖（fasting blood glucose, FBG）、 餐 后 2 h血 糖（2-hour postprandial glucose, 2 hPG）、糖化血紅蛋白（haemoglobin A1c,HbA1c）、三酰甘油（triglyceride, TG）、總膽固醇（total cholesterol, TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、 血尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）、肌酐（Creatinine,Cr）、24 h尿微量清蛋白排泄率（24 h urinary albumin excretion rate, 24 h UAER）。

1.2.3 診斷標準 糖尿病足Wagner分級：0級，有發生足潰瘍高危因素，目前無足潰瘍；1級，皮膚局部有淺表潰瘍，臨床上無感染；2級，潰瘍深達肌肉、肌腱，無膿腫或骨感染；3級，潰瘍伴深部膿腫和骨髓炎；4級，局限性壞疽（足趾、足跟或前足背）；5級，全足壞疽；Wagner 1～5級納入本研究。截肢：下肢任意部位的橫向解剖平面的離斷。DPN：踝反射和/或膝反射異常，10 g尼龍絲檢查異常，神經傳導速度（NCV）異常，需排除其他病因所導致的神經病變。DN：Ⅰ期，腎小球濾過率明顯增高；Ⅱ期，24 h UAER間歇性增高，腎小球濾過率輕度增高；Ⅲ期，持續性微量清蛋白尿，24 h UAER為20 mg～300 mg；Ⅳ期，24 h UAER＞300 mg；V期為尿毒癥期。DR：由眼科專科醫師進行眼底檢查后做出診斷。PAD：足背動脈和/或脛后動脈未捫及搏動，測定踝肱指數＜0.9。高血壓：指非同日3次測量血壓≥140/90 mmHg或既往有高血壓病史，目前正在使用降壓藥物治療。CVD：指患者既往有明確心肌梗死或心絞痛、缺血性心肌病等病史或冠狀動脈CTA或冠狀動脈造影提示冠狀動脈狹窄＞75%。腦血管病：包括既往明確的缺血性及出血性腦卒中、TIA病史或入院后頭顱CT或MRI檢查明確的卒中。血脂異常（符合任意一項）：HDL-C≤1.04 mmol/L，TG≥1.76 mmol/L，TC＞5.6 mmol/L，LDL-C＞3.37 mmol/L。

1.2.4 隨訪資料收集 通過查閱患者門診及再次住院病歷、死亡登記卡、與患者及家屬進行電話隨訪等方法，每3～6個月隨訪1次，隨訪至2017年6月30日，以患者死亡或隨訪截止日期為觀察終點。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 19.0統計軟件，計量資料以均數±標準差（±s）表示，兩組間比較用t檢驗，計數資料以構成比表示，比較采用χ2檢驗，用Kaplan-Meier生存曲線估計生存率，Log-rank檢驗分析影響生存預后的高危因素，將有統計學意義的因素進入Cox風險比例模型進行多因素分析，死亡風險值以HR值和95%CI形式表示，P＜0.05有統計學意義。

2 結果

2.1 總體生存情況

522例患者（85.7%）完成隨訪，平均隨訪（3.475±1.690）年，存活288例（55.2%），死亡234例（44.8%），平均生存時間（4.720±0.120）年。生存曲線顯示：中位生存期5.030年，1、3和5年累積生存率分別為89.8%、72.5%和50.4%。見圖1。

圖1 總體生存曲線

2.2 基線臨床資料

522例患者平均年齡（66.6±9.8）歲，平均糖尿病病程（10.7±6.5）年，DFU病程（2.5±2.3）個月。死亡組與存活組比較，患者年齡大、糖尿病病程長，差異有統計學意義（P＜0.05）；Wagner 3～5級、DN、PAD、CVD死亡組與存活組比較患病率升高，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組DFU病程差異無統計學意義（P＞0.05），兩組男性、吸煙、HbA1c（＞8%）、截肢、DPN、DR、腦血管病、高血壓、血脂異常的比例差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 糖尿病足潰瘍患者基線臨床特征

2.3 影響DFU患者生存因素分析結果

生存分析Log-rank檢驗進行單因素分析顯示：老齡（年齡≥60歲）、糖尿病病程（≥10年）、Wagner 3～5級及合并DN、PAD、CVD的患者累積生存率降低，差異有統計學意義（P＜0.05）（見表2和圖2～7）。Cox比例風險回歸模型進行多因素分析顯示：年齡、Wagner分級、DN、PAD、CVD是DFU患者死亡的高危因素（見表3、4）。

表2 影響糖尿病足潰瘍患者生存預后單因素分析

續表2

圖2 不同年齡生存曲線

圖3 不同糖尿病病程生存曲線

圖4 Wagner分級生存曲線

圖5 DN生存曲線

圖6 PAD生存曲線

圖7 CVD生存曲線

表3 Cox回歸分析因素賦值

表4 影響糖尿病足潰瘍患者生存預后的多因素Cox回歸分析

3 討論

糖尿病足是指糖尿病患者因下肢遠端神經異常和不同程度的血管病變導致的足部感染、潰瘍和/或深層組織破壞。本研究顯示，初發DFU患者年齡大，男性為主，糖尿病病程長，血糖控制差，DPN、DN、DR、PAD、CVD及腦血管病等糖尿病慢性并發癥及合并癥高發。在長達7.5年的隨訪后，522例患者有288例（55.2%）存活，1、3和5年生存率分別為89.8%、72.5%及50.4%，國內外報道DFU患者1、3和5年生存率分別為90.2%～69.0%、74.1%～46.0%和54.2%～32.0%，DFU患者生存預后甚至比某些腫瘤差[5-6]。

目前導致DFU患者病死率增高的原因尚不清楚。研究表明[1，6-7]，年齡是死亡的危險因素，年齡每增加1歲DFU患者死亡風險增加5%～8%，超過65歲的DFU患者死亡風險增加2.99倍。本研究以老齡（≥60歲）患者為主，死亡組患者年齡更大，老齡DFU患者死亡風險增加了47.6%。老齡患者由于生理機能減退，糖尿病微血管和大血管病變、神經病變等慢性并發癥患病率增高，整體血糖控制差，機體免疫功能降低，感染發生率高而導致病死率增高[8]。足部病變程度對長期病死率的影響尚存在爭議，李翔等[5]研究顯示，足部病變程度不是影響患者遠期死亡的高危因素。本研究顯示，65.9%為嚴重足部病變（Wagner 3～5級），Wagner 3～5級患者1、3和5年存活率低于Wagner 1～2級患者，差異有統計學意義。一項納入66323例DFU退伍軍人的研究顯示[9]，嚴重足部病變與死亡相關，足部壞疽及骨髓炎患者的死亡風險較輕度足部病變患者的死亡風險分別增加了70%和9%。XU等報道[10]，住院的DFU患者心功能不全發生率隨著足部病變加重而升高，由Wagner 0級的33.6%升至Wagner 5級的87.0%。嚴重足部病變導致的全身的炎癥反應、敗血癥、截肢、活動能力降低、心功能不全、合并的CVD和腎功能不全等均增加了死亡風險[9，11]。

CVD和下肢PAD均是常見的糖尿病大血管并發癥，本研究中CVD和PAD患病率高達44.4%和65.9%，死亡組CVD和PAD患病率高于存活組，差異有統計學意義。發生DFU后由于糖脂代謝紊亂、細菌感染、創傷、大量炎癥因子生成等導致全身炎癥反應增強，凝血-纖溶系統平衡失調、血小板黏附、血液黏滯度增高、血管內皮功能紊亂，從而加速血栓形成、血管閉塞[12-13]。既往研究表明[4-5，14]，CVD是糖尿病及DFU患者死亡主要原因及死亡高危因素，25.8%～65.0% DFU患者死于CVD，合并CVD患者死亡風險是非CVD患者的2～4倍[13-15]。PINTO等[16]報道，DFU患者還有更高的心室壁活動異常、左心室肥厚、左室射血分數降低、心電圖異常等亞臨床CVD病變，在多種高危因素作用下亞臨床CVD發展為CVD。此外，心功能不全、心血管自主神經病變、心律失常均增加死亡風險。GHANASSIA等[15]研究顯示，雖然50%的DFU患者死于CVD，但CVD不是死亡的預測因素，考慮在基線下資料比較時死亡組與非死亡組患者CVD患病率差異無統計學意義，而在隨訪中死亡組患者CVD新發病率更高導致死亡增加。PAD是全身動脈粥樣硬化癥在下肢的局部表現，雖然其直接導致死亡可能性小，但本研究表明，合并PAD的患者生存率降低，死亡風險增加69.3%。在糖尿病患者中研究的報道[17]，即使是無癥狀的PAD患者其死亡風險是無PAD患者的2～3倍，CVD死亡風險增加67%。MORBACH等[3]對247例DFU患者進行13年的隨訪研究發現，PAD是患者截肢和死亡的高危因素，PAD導致截肢風險增加34.34倍，死亡風險增加44%，PAD患者1、3和5年死亡率分別為21.9%、44.1%和58.8%，高于無PAD患者的7.5%、19.7%和30.2%，差異有統計學意義。GIUGLIANO等[18]研究表明，PAD預示著全身其他部位血管出現更彌漫的動脈硬化、血栓形成、閉塞病變，以及更高的心腦血管病患病率及相關的死亡風險，行下肢血管介入治療可以通過改善下肢血管內皮細胞功能和血供，還可以減輕全身炎癥反應，延緩全身動脈粥樣硬化的發展，從而降低心血管事件發生率和病死率。

HE等報道[19]，DFU合并腎功能不全患者死于CVD的風險是腎功能正常者1.55～5.25倍；中重度腎功能不全患者足部治愈率降低、截肢率升高，全因死亡風險是腎功能正常患者的3.54～4.45倍。一項在DFU截肢患者中的研究顯示[20]，終末期DN、透析患者大截肢率為71.1%，高于腎功能正常患者的46.2%；腎功能正常患者1、3、5和10年生存率分別為85.6%、73.2%、60.3%和32.9%，慢性腎功能不全患者1、3、5和10年生存率分別為76.6%、56.3%、40.9%和17.0%；慢性腎功能不全患者死亡風險增加46%，透析患者生存預后更差，死亡風險增加2.9倍。本研究顯示死亡組DN的患病率高于存活組，DN患者1、3和5年存活率分別為86.0%、60.8%和41.4%，中位存活期為4.080年，同樣顯示DN是預測死亡的高危因素，究其原因可能為DN患者尤其是中重度腎功能不全患者常合并貧血、低蛋白血癥，機體免疫力低下，易發生嚴重感染[20]；缺血性心臟病、充血性心力衰竭、腦血管病、周圍神經病變等發生率高于腎功能正常患者；透析患者還可因透析相關的并發癥導致死亡；DFU本身導致全身炎癥級聯反應，加重慢性腎功能不全影響預后[13]。

與既往的研究不同，本研究雖然截肢率高達16.9%，但未顯示截肢增加死亡風險，考慮本研究的DFU患者多為截趾為主的小截肢，而大截肢與死亡風險相關性更高。高血糖是誘發糖尿病慢性并發癥和影響足病預后的主要原因，但本研究未顯示出HbA1c與長期生存預后相關，考慮入組時無論是死亡組還是存活組，患者的血糖均控制差，長期的高血糖導致的慢性并發癥與死亡更密切。

本研究表明，住院的初發DFU患者已合并多種糖尿病慢性并發癥和合并癥，患者病死率高、平均生存時間短，尤其老齡、嚴重足部病變的患者還需評估心血管、下肢血管及腎臟病變等。患者應戒除長期靜坐、吸煙等不良生活方式，控制血糖、血壓，規律使用調脂、抗血小板聚集、改善循環、營養神經等藥物，并需多學科聯合治療，方能改善生存預后[8]。本研究由于樣本量大，隨訪時間長，部分患者失聯或僅能通過電話隨訪獲得生存資料，在后續的研究中將改善研究方法以完善相關資料的收集。