燈盞花注射制劑治療腔隙性腦梗死療效的Meta分析

1.昆明市中醫醫院臨床藥學研究室，云南 昆明 650051;2.昆藥集團股份有限公司藥物研究院，云南 昆明 650100

腔隙性腦梗死(Lacunar Infarction，LI)簡稱腔梗，是指發生在大腦深部，由于深穿支動脈狹窄、閉塞所引起的微小動脈血栓，導致局部腦組織缺血壞死，最終在腦組織上形成直徑在3～15 mm的腔隙，約占全部腦梗死的20～30%[1]。其具有復發率較高，會導致腦萎縮、腦血管癡呆等特點。對于腔梗的治療與腦血栓治療類似，但治療后患者的預后不佳[2]，而目前沒有證據表明抗凝治療有效。燈盞花素制劑是心腦血管科室的常見處方用藥，具有活血化瘀，通絡止痛之功效，臨床上廣泛用于腦血栓、腦出血及后遺癥等癥的治療。近年來，臨床上開始使用燈盞花制劑治療腔梗，療效顯著。研究綜合1990年至今國內外采用燈盞花注射制劑治療腔梗的隨機對照研究，收集相關數據，意在評價其治療腔隙性腦梗的療效，為腔隙性腦梗的治療提供參考依據。

1 文獻來源與方法

1.1 文獻來源 計算機檢索CNKI、維普、萬方等中文數據庫及Pubmed、Ovid等英文數據庫，收集1990年至2017年國內外發表的關于使用燈盞花注射制劑治療腔梗患者的隨機對照研究。中文檢索式為：“燈盞花”AND“腔隙性腦梗死”；英文檢索式為：”breviscapus” OR ” Breviscapine” OR “Scutellarin“ AND ”Lacunar Infarction“。

1.2 納入標準 ①1990年至今國內外已發表的關于采用燈盞花注射制劑治療腔梗的獨立研究。②研究設計為隨機對照研究。③研究對象為腔梗患者，符合1995年全國第4屆全國腦血管病會議修訂的診斷標準[3]，經頭影像學檢查證實。④研究中治療組采用燈盞花注射制劑(包括注射用燈盞花素、燈盞花素注射液、燈盞細辛注射劑等)治療，對照組治療措施中不包含燈盞花注射制劑。⑤結局變量為治療后患者神經功能缺損評分改善的臨床總有效率。⑥納入患者不合并嚴重器質性疾病及并發癥。⑦治療組合對照組治療前年齡、基礎疾病、神經功能缺損評分、其他社會人口學因素等數據無統計學差異。

1.3 排除標準 排除其他腦血管疾病患者、對照措施為互相對照、數據報告不全、重復發表的文獻。

1.4 納入研究的質量評價標準 納入研究的方法學質量使用改良的JADAD標準進行評價[4]，記分為1～5分，3～5分為高質量。

1.5 統計學分析 利用Revman 5.3軟件對納入文獻中提取的數據進行統計分析。根據異質性檢驗結果選擇固定或隨機效應模型計算合并的率差(RD)及其95%CI；將大樣本研究或結果差異大的研究逐一排除進行敏感性分析觀察合并效應值的穩定性；采用Egger’s檢驗[5]計算SND=a+b×precision，利用SPSS進行線性回歸，若P>0.05即不存在發表偏倚。

2 結果

2.1 納入文獻基本情況 通過檢索獲得符合條件的文獻中文17篇，英文0篇，按照納入排除標準不合格的文獻10篇，通過文獻追溯獲得文獻2篇，最終納入文獻9篇，均為中文文獻，研究地點均在中國大陸，研究對象共824例，見圖1。

2.2 納入研究特征 研究納入了9篇隨機對照研究，其中7個研究采用燈盞花素注射劑。所有研究的治療組和對照組在年齡、性別、臨床資料等因素上具有可比性。采用1995年全國第四次腦血管病學術會議制定的腦卒中患者神經功能缺損程度評分標準[6]進行功能評定的研究共5篇。基本治愈：功能缺損評分減少91～100%，病殘程度0級；顯著進步：功能缺損評分減少46～90%，病殘程度1～3級；進步：功能缺損評分減少18～45%；無變化，功能缺損評分減少或增加。其余4篇均根據腦缺氧主要臨床癥狀的改善和消失，腦神經功能受損的癥狀恢復等表現判定療效。顯著：主要癥狀體征消失，生理功能明顯改善；有效：主要癥狀體征改善，生理功能有所恢復；無效：主要癥狀體征無明顯改善或加重。納入的9個研究均報告了總有效率，以基本痊愈、顯著進步、進步或顯效、有效均視為總有效率的有效例數，見表1。

2.3 文獻質量評價 采用JADAD標準對9篇文獻進行質量評價，由于目前針對腔隙性腦梗尚未出現較好的治療方法和藥物，因此采用何種藥物會引起心理暗示的可能性較低，并且認為是否采用盲法對結果的測量偏倚影響不大。但隨機方法不明確或不充分有可能會降低研究的方法學質量，9個研究中只有1個研究敘述了隨機的方法。由于這些病例基本為住院病例，無脫落病例報道。因此共有2篇達到3分以上為A級，其余均為B級，見表1。

2.4.1 異質性檢驗和Meta分析 由圖2可知，異質性檢驗P=0.34，顯示研究見不存在異質性，采用固定效應模型進行合并分析，燈盞花注射制劑治療腔隙性腦梗死的臨床總有效率顯著高于對照組(RD=0.20，95%CI為0.15～0.25)。采用統一評價標準即1995年評分標準[6]的5個研究之間同質性較好(I2=0%，P=0.56)，采用固定效應模型合并RD為0.16，95%CI為0.09～0.24。排除2個燈盞細辛注射液研究，分析7個燈盞花素注射劑研究，合并后RD(95%CI)為0.22(0.16～0.28)。

2.4 Meta分析結果

2.4.2 敏感性分析 將大樣本的宋雙良[7]研究排除后，合并效應值RD(95%CI)由原來的0.20(0.15～0.25)變為0.21(0.15～0.27)，結論并未發生改變，說明研究穩定性較好，結果可信。

2.4.3 發表偏倚 根據9個研究中的原始數據，Egger’s檢驗線性回歸截距為0.872，t=1.219，P=0.262，不具有統計學意義，顯示本研究不存在發表偏倚。

2.4.4 安全性 僅吉鳳[8]的研究中燈盞細辛注射液治療過程中有2例出現頭暈、惡心癥狀，減慢滴注速度后癥狀自行緩解，未發現其他不良反應。

表1 納入文獻的基本特征及質量評價

注：T.治療組；C.對照組。基礎治療：①酌情使用營養支持、神經保護、抗血小板聚集等治療；②降壓、降血脂、抗凝、對癥、支持、保護腦細胞功能等；③神經活化劑如維生素B1、B6，胞二磷膽堿等，選用小劑量阿司匹林抗凝治療，有腦水腫征象患者，滴注小劑量20%甘露醇1～2天；④常規抗凝、活血化瘀、腦保護劑及清除自由基等藥物治療等；⑤合并糖尿病者加用降糖藥，合并高血壓者加用降壓藥，有輕度顱內高壓者加用甘露醇；⑥基礎藥物卡托普利、尼莫地平、阿司匹林等；⑦靜脈滴注胞二磷膽堿，同時口服阿司匹林。結局評價標準：①為1995年全國第四次腦血管病學術會議制定的腦卒中患者神經功能缺損程度評分標準[6]；②為根據腦缺氧主要臨床癥狀的改善和消失，腦神經功能受損的癥狀恢復等表現；③為②以及心理狀態改善等表現判定。

3 討論

腔隙性腦梗死是缺血性腦卒中的常見亞型之一，我國北部2004～2010年社區調查結果顯示，腔梗的年齡標化發病率為28.2/10萬，年增長率為0.7%。本病臨床表現多樣，55.4%有臨床癥狀，而其中77.3%屬于一過性癥狀，因此在臨床上易被忽視[16]。但腔梗預后并不理想，15～20%會復發，且就診的腔梗患者中1/5有既往史。研究報道55%的腔梗會在一個月后出現輕度血管損傷[17]，反復發作后會導致多個病灶的形成，進一步發展會導致患者認知功能的下降，從而引起血管性癡呆[18-19]。血液流變學異常是腔梗的主要病因之一。燈盞花是菊科植物短葶飛蓬的干燥全草，主要有效成分為燈盞花素，具有較強的活血化瘀效應，且安全無毒，能有效改善血液流變性，增加組織灌流量，調節血脂，降低血液粘稠度，舒張血管，改善微循環，對血液流變學異常引起的多發性腔隙性腦梗死具有很好的治療作用[20]。腔梗患者腦組織梗死區邊緣半暗帶區雖喪失功能但神經元結構完整，具有一定的代償和功能重組能力。研究表明燈盞花素能通過多種途徑保護受損神經元，恢復受損區血灌流量[21]，因此采用燈盞花素制劑治療腔梗將有助于神經功能的恢復，可能降低復發概率。

本研究納入了9篇采用燈盞花注射制劑治療腔梗的研究，Meta分析結果顯示燈盞花注射制劑能夠有效改善腔梗的神經功能狀態，且統計結果穩定，無發表偏倚，所得數據可靠。9篇研究中，僅發現2例不良反應，均為燈盞細辛治療引起。燈盞花素(2015年版《中國藥典》)為主要含有燈盞花乙素90%以上的有效部位，純度較燈盞細辛高，因此比燈盞細辛更安全有效。因此，本研究的結論認為采用燈盞花注射制劑能有效改善腔梗發病后神經功能缺損情況，尤其是燈盞花素注射液。

但本研究的研究結果存在一定的局限性：①納入的9個研究，治療組和對照組的治療方法和使用藥物不統一，無法排除其他藥物的影響；②采用的診斷方法[2]，沒有明確界定的診斷或排除標準，實際操作中不同研究或者不同調查者的診斷可能會有差異，因此可能會影響各項研究資料的可比性；③納入研究的質量普遍偏低，隨機方法及隨機分配方法不明；④結局指標采用神經功能缺損程度評分合并臨床總有效率，但評價標準不一致。

綜上所述，本研究結論能為腔梗的治療提供參考，推薦對腔隙性腦梗死患者使用燈盞花素注射制劑治療。但對于燈盞花素注射制劑能否降低腔梗復發還有待進一步研究。今后應擴大樣本量開展多中心研究，統一疾病診斷標準和臨床有效評價標準，采用高純度的燈盞花素注射劑或燈盞花乙素制劑治療，同時延長隨訪時間觀察對預后尤其是復發的改善情況。