可切除胃癌新輔助化療術后輔助化療對比化放療的一項國際多中心、開放標簽的隨機Ⅲ期臨床試驗
——CRITICS研究解讀

1 背景

晚期胃癌患者的生存率約為25%，局部復發是主要的治療失敗原因，復發率高達60%～80%，主要復發部位包括殘胃、瘤床、吻合口及最多見的淋巴結復發。對于進展期胃癌，現有的治療策略主要包括3種：以日本為代表的東亞地區常用的擴大淋巴結清掃術（D2手術）、以美國為代表的術后輔助化療或放化療和以北歐為代表的圍手術期化療。

奠定輔助化放療地位的里程碑式研究為SWOG 0116研究（對比單純手術和手術聯合輔助化放療），結果顯示，無論總生存期（overall survival，OS）還是無復發生存期（recurrence-free survival，RFS），手術聯合輔助化放療都明顯優于單純手術。基于該結果，美國推薦高復發風險的患者常規行術后放療。但由于該研究入組患者分期偏晚及手術完成度低等原因，術后化放療策略一直未被廣泛接受。與之相似的是，韓國ARTIST研究在D2術后的患者中比較輔助化放療與輔助化療的療效差異，盡管排除了手術方式的干擾，結果仍是陰性的；但亞組分析提示，術前存在陽性淋巴結的患者術后化放療仍能獲益。

在北歐，接受度較高的圍手術期化療策略以MAGIC研究為代表（對比單純手術與手術聯合圍手術期化療），結果顯示，患者接受圍手術期化療獲益明顯，并且在接受術前化療后，手術可切除率增加。

由此，MAGIC研究結果公布后，CRITICS研究便緊隨其后開展起來：在新輔助化療和手術完全切除的基礎上，對比術后化療和術后化放療的療效差異。此外，輔助階段增加一種治療方式，經濟成本增加，成本效果是否足夠大，這也是值得思考的問題。

2 研究概況

本研究入組標準：初治ⅠB～ⅣA期胃腺癌患者，腫瘤位于胃或胃食管結合部；18歲以上且PS評分＜2；心、肝、骨髓及腎功能良好；既往未接受過放化療。

圖 1 患者入組與治療分配Fig. 1 Registration and randomization

根據患者的組織學類型、腫瘤部位和醫院進行分層隨機，隨后都進行3個周期的ECC方案化療（表柔比星+順鉑或奧沙利鉑+卡培他濱）和手術，手術要求至少是D1+手術，根據隨機結果進行術后化療（CT組）或放化療（CRT組）。

主要研究終點是OS，次要研究終點包括無事件生存（event-free survival，EFS）、不良反應和生活質量等。

3 樣本量及統計分析計劃

根據本研究的設計，可進行樣本量估計的復核：Alpha=5%，Power=80%，預期圍手術期化療策略5年OS率約為40%，若采用術前化療加手術加術后輔助化放療，預期5年OS率可提高到50%，這相當于HR=0.76。計劃入組時間4年，最后1例患者入組后隨訪3年進行分析。基于上述設計，要求達到事件數404例，對應的樣本量為745例，考慮一定量的失訪，研究最終入組788例。

從研究設計來看，這是一個非常簡潔的設計，因此統計分析計劃也比較簡潔。首先是在意向性原則治療(intention-to-treat，ITT)的人群中進行療效比較分析，生存曲線的差異采用Kaplan-Meier法展示（Log-rank檢驗），多因素分析采用分層COX模型計算HR。其次，對療效分析預設同質性檢驗：即基線亞組因素與治療策略之間的交互作用，以森林圖和99%CI展示結果，以避免亞組分析多次檢驗造成的假陽性率上升的問題。從研究方案來看，本研究還計劃了一些子研究，包括在收集兩種治療模式的生存結局之后，做一些模型的驗證，例如Maruyama指數預后價值的驗證和MSKCC Nomogram模型的驗證。此外，還可基于患者的標本做一些轉化性研究。這些計劃有利于研究數據的深度利用，有待將來發表。

4 研究結果

研究共入組788例患者（CT組393例，CRT組395例）。研究流程見圖2，兩組患者基線情況見表1。分層因素即組織學分型和腫瘤位置在兩組間分布均衡。從流程圖可以看出，兩組分別只有59.2%和62.0%的患者接受輔助化療和輔助放化療，而且真正完成治療方案的只有45.8%和49.9%的患者。

接受根治手術的患者中，兩組之間的病理分期較均衡，手術方式相差不大，但是值得注意的是，一部分患者未能行D1+手術，并且兩組都有部分患者的手術不是R0切除（表2）。

由于死亡、疾病進展、不良反應及患者身體不耐受等原因，兩組術后只有將近60%的患者進行了輔助治療。其中，真正完成預設治療方案的，輔助化療組為77%，輔助化放療組為82%（表3）。

中位隨訪61.4個月后，CT組和CRT組中位OS分別是43和37個月（HR=1.01），5年OS率分別為42%和40%，差異無統計學意義（P=0.90）。兩組的中位EFS分別為28和25個月（HR=0.92），5年EFS率分別為39%和38%，差異無統計學意義（P=0.92，圖3）。主要的EFS事件包括局部復發、腹膜轉移、遠處復發、多部位轉移及死亡，各項發生率在兩組之間差異均無統計學意義（P＞0.05）。

針對OS的亞組分析結果顯示，只有性別與治療策略療效之間存在顯著交互作用，提示女性可能從輔助化放療中獲益；其他因素與治療策略之間無顯著交互作用，不同亞組中兩種治療策略的OS差異無統計學意義（圖4，P＞0.05）。

不良反應方面，不論是術前治療階段還是術后輔助治療階段，不良反應基本可以接受。CT組非發熱性中性粒細胞減少發生率高于CRT組［79例（34%） vs 11例（4%）］。術后輔助治療中無患者死亡（表4）。手術并發癥主要以感染和手術相關并發癥為主，兩組發生率差別不大。主要的手術相關并發癥包括吻合口漏、腸梗阻、出血、腹部傷口裂開、瘺管及其他（表5）。

基于上述結果，本研究主要結論如下：對于可切除的胃癌患者，接受新輔助化療序貫手術治療后，輔助化放療相比化療并未改善患者生存；兩種治療模式安全性相似。由于術后輔助治療依從性較差，后續的研究方向應側重于新輔助治療策略的優化。

圖2 研究流程圖Fig. 2 Trial profile

表1 基線信息Tab. 1 Baseline characteristics［n(%)］

表 2 根治術后手術及病理結果Tab. 2 Surgical and pathological outcomes in patients who had potentially curative surgery［n(%)］

續表2

表 3 治療完成情況及未完成原因Tab. 3 Fulfilment of the treatment and cause to stop treatment［n(%)］

Number at risk (number censored)Chemotherapy group 393 (0) 298 (0) 230 (6) 176 (31) 127 (69) 88 (94) 58 (120) 36 (142) 23 (154)Chemoradiotherapy group 395 (0) 298 (1) 237 (4) 176 (25) 123 (62) 84 (89) 58 (111) 25 (132) 17 (149)Number at risk (number censored)Chemotherapy group 393 (0) 249 (0) 199 (5) 153 (27) 112 (61) 81 (83) 55 (107) 34 (127) 22 (138)Chemoradiotherapy group 395 (0) 254 (1) 197 (4) 159 (21) 114 (56) 81 (80) 55 (101) 33 (122) 17 (138)圖 3 OS和EFS Fig. 3 OS and EFS

表 4 術前治療和術后治療的不良事件Tab. 4 Adverse events associated with preoperative and postoperative treatment［n(%)］

表 5 患者術后并發癥情況Tab. 5 Surgical complications in patients［n(%)］

The complications listed in this table were recorded during hospital stay after surgery. *: Including cardiovascular, pulmonary, renal, and neurological complications. ?: Including abdominal wound, abscess, and sepsis. ?: Including bleeding, anastomotic leakage, abdominal wound dehiscence, ileus,and intestinal necrosis.

5 討論與思考

該研究是首個頭對頭比較胃癌新輔助治療后術后化放療對比化療的Ⅲ期臨床研究，遺憾的是未能得到陽性結果。關于陰性結果的原因，不論從臨床角度還是從統計學設計的角度考慮，其實存在著一些問題，值得研究者注意并在以后的研究中盡可能避免。

首先，在隨機時間點的選擇上，回顧本研究的方案，它是在治療開始前就進行了隨機，旨在比較兩種治療策略：一是圍手術期化療，二是術前化療后手術加術后化放療。值得注意的是，這兩種策略的術前化療是相同的，手術方式要求也是一樣的，在術后輔助治療階段才得以區分，而前期相同治療占據了很長的時間。盡管研究者的設計初衷是還原臨床實際，并了解整個治療策略在實踐中的可行性，同時可盡量避免選擇偏移。但是，實際結果顯示，16%的患者因為術前化療未完成而不符合治療策略，18%的患者未達到要求的根治術，術后19%的患者無術后化療。這意味著，超過50%的患者未能堅持到關鍵的實際差異來源的術后輔助治療階段，因此該研究最終符合方案（per-protocol set，PP）集只有參與隨機的48%的患者。一般認為優效性設計中ITT集結果比PP集更保守可靠，然而該研究中，ITT集代表性嚴重受損，PP集結果也不能忽視，遺憾的是本研究并未報道PP集結果。換個角度思考，整個治療策略的比較實質上是輔助治療方式的比較，新輔助化療和手術相當于富集設計的患者篩選入組期，當前方案相當于縮減了有效樣本量，降低了檢驗效能。此外，即使是接受術后化療或化放療的階段，也存在治療不足的情況（13%）。因此，真正的臨床實際是并非所有患者都適用于輔助CT/CRT，隨機時間點建議選擇真正體現組間差異的術后輔助治療開始時間。

其次，眾所周知，手術方式對患者的預后影響較大，在組間應該保持平衡。但是，本研究中兩組各有11%和13%的患者未能按要求完成高質量淋巴結清掃，對于這部分患者的治療尤其值得關注，但研究中并未提供相關結果報道。基于當前研究設計，無法實現對手術方式的分層隨機，若隨機時間點合理，則可有效避免該問題的影響。

第三，術后化療組中有一部分患者未達到R0切除，這部分患者未行術后放療是否有悖倫理？盡管目前尚無肯定證據規定接受新輔助治療后切緣陽性患者應該接受術后放療，但是對于未行術前治療的R1切除患者，輔助放療是明確可以獲益的。

第四，根據ARTIST研究結果，在高質量手術（D2）后，亞組分析提示淋巴結陽性患者輔助化放療相比輔助化療有明顯獲益。基于該研究結果，目前的臨床實踐更傾向于對術后淋巴結陽性的患者行輔助放療。本研究中，這一問題同樣值得探討，術后淋巴結陽性的患者是否有必要行放療？尤其在已接受新輔助化療的情況下。但由于隨機時間點的問題，完成隨機分組時無法準確知道患者的淋巴結狀態，因此無法前瞻性地解答該疑問，有待研究者的后續探索性分析。

例如，醫院作為研究預設的亞組之一，研究者專門分析了醫院手術量與手術質量之間的關系。結果顯示，手術量大的醫院手術依從性也相對較高；對于要求淋巴結清掃15個以上的手術質量指標，手術量大的醫院也是更好的。此外，醫院手術量的高低對患者預后也存在一定的影響。分析納入CRITICS研究中494例手術患者，醫院規模按年手術量分組，結果提示，2007—2015年入組期間，前期以小中心（年手術量＜20）的患者為主，后期越來越多來自大中心（年手術量≥20）的患者入組。不同規模醫院手術的患者OS存在顯著差異，無病生存期（disease-free survival，DFS）也顯示出一定的差異趨勢。因此，醫院規模與手術質量非常相關，可能影響未達到D1+手術和R0切除的手術比例，最終均對預后產生影響。

綜上所述，CRITICS研究雖然是一個陰性結果，但對今后探索胃癌的最佳治療策略仍有借鑒意義，后續CRITICS Ⅱ研究的結果令人期待。