迪拉馬尼的合成研究

鄭雪敏, 盧 鑫, 宋艷玲

(沈陽化工大學 制藥與生物工程學院, 遼寧 沈陽 110142)

迪拉馬尼(Delamanid,1,又名地依麥迪),化學名為(2R)-2,3-二氫-2-甲基-6-硝基-2-[[4-[4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]-1-哌啶基]苯氧基]甲基]咪唑并[2,1-b]噁唑,分子式為C25H25F3N4O6,相對分子質量為534.48.其由日本Otsuka公司研發,通過干擾結核分枝桿菌(MTB)細胞壁的新陳代謝達到對多重耐藥肺結核病(MDR-TB)的治療[1].迪拉馬尼是近40年來第2個獲批治療MDR-TB的新型藥物,于2014年5月經歐洲藥品管理局(EMA)批準上市,商品名為DELTYBA[2].由于其療效顯著,不良反應發生率低,應用前景廣闊,因此,本文設計和優化了一種迪拉馬尼合成路線.該路線操作簡便,生產周期短,產品純度和收率均較高,成本較低,易于放大生產,能在一定程度上降低迪拉馬尼原料藥的生產成本,從而對其成品藥價格的進一步降低起到積極促進作用,有利于減輕患者的經濟負擔.

文獻[3-7]關于迪拉馬尼的合成報道均是以4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯酚(3)和(R)-4-硝基苯磺酸-2-甲基縮水甘油酯(6)為關鍵中間體,合成路線見圖1.路線一:化合物3和6通過親核取代反應得到(R)-1-[4-(2,3-環氧-2-甲基丙氧基)-基]-4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶(7),7 與2-溴-4-硝基-1H-咪唑經親核取代及環合反應一勺燴制得1,收率為17.7 %(以β-甲基烯丙醇為起始原料計算);張志國[7]等對該路線進行優化,收率提高至30 %(摩爾收率).路線二:6 與2-溴-4-硝基咪唑反應得(R)-2-溴-1-(2-甲基-2,3-環氧丙基)-4-硝基-1H-咪唑(8),8 與3 經親核取代反應及環合反應一勺燴制得1,收率為17.7 %(以β-甲基烯丙醇為起始原料計算),其中,3 是通過4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(2)與1,4-環己二酮芳構化制得.

文獻報道的這兩種合成路線反應總收率較低,不利于工業放大.因此,本研究對迪拉馬尼的新合成路線進行研究,參考文獻資料[3-6],設計了以β-甲基烯丙醇(4)和4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(2)為起始原料,經環化、置換、取代、磺化、縮合5步反應得到目標化合物.該路線簡單有效,反應條件溫和,反應總收率43.7 %(摩爾收率).具體合成路線見圖2.

圖1 迪拉馬尼的合成路線

圖2 迪拉馬尼的合成新路線

1 實驗部分

1.1 主要試劑和儀器

WRX-4型顯微熔點儀,寧波科誠儀器有限公司,溫度計未經校正;Mercury-300(300 MHz)核磁共振儀,美國Varian公司,TMS為內標;LCQ Advantage MAX 10離子肼質譜儀,美國菲尼根公司;高相液相色譜儀,日本島津公司;實驗所用試劑均為市售分析純.

1.2 實驗方法

1.2.1 S-2-甲基縮水甘油(5)的制備

在500 mL無水甲苯中依次投入β-甲基烯丙醇(60 g,0.75 mol),D-酒石酸二異丙酯(12.7 g,54 mmol),4A分子篩30 g,混合物攪拌5 min后,加入四異丙醇鈦(13.5 g,47.8 mmol),攪拌1 h,降溫至-15 ℃,滴加80 %(質量分數)的氫過氧化枯烯(40 g,263.2 mmol),約2 h滴加完畢,于-10 ℃下攪拌5 h;升至室溫,滴加三氯氧磷(95.7 g,625.1 mmol),約1 h滴完,10～20 ℃反應4 h,靜置過夜;加入硅藻土12 g后過濾,得S-2-甲基縮水甘油醇的甲苯溶液,直接投于下步反應.

1.2.2 R-3-(4-溴苯氧基)-2-甲基-1,2-丙二醇(9)的制備

向上述溶液中加入4-溴苯酚(108 g,0.6 mol)和100 mL質量分數為25 %的氫氧化鈉溶液,在40 ℃攪拌反應9 h,冷卻后靜置過夜;加入活性炭9 g,攪拌1 h,過濾,分離苯層,飽和鹽水洗滌,水洗、減壓濃縮除去甲苯;降至室溫,加入160 mL正己烷,攪拌析晶,過濾,100 mL冷的正己烷洗滌,得白色晶體,50 ℃干燥,得產物104.9 g.以β-甲基烯丙醇計算,收率為82.7 %(摩爾收率),mp 86～88 ℃.MS(m/z):262[M+H]+.1H-NMR(300 MHz,CDCl3):7.12(d,J=8.0 Hz,2H),6.89(d,J=8.0 Hz,2H),4.24～4.36(m,1H),3.11～3.17(m,2H),2.70～2.76(m,2H),1.94～2.06(m,2H),1.58～1.73(m,2H),1.54(brs,1H).

1.2.3 R-2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基)-1,2-丙二醇(10)的制備

將化合物(9)(60 g,243.6 mmol),4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(60 g,217.2 mmol),三(二亞芐基丙酮)二鈀(520 mg,0.52 mmol),膦配體(610 mg,0.47 mmol),叔丁醇鈉(26.2 g,287.9 mmol)溶于180 mL甲苯中,氮氣保護下,70 ℃反應10 h,冷卻后加入氯化銨溶液,甲苯萃取、干燥、減壓濃縮得化合物10,收率86 %(摩爾收率),mp 87～89 ℃,純度98.3 %.[HPLC歸一化法:色譜柱InertSustain-C18柱(4.6 mm×250 mm,5 μm);流動相:V(乙腈)∶V(水)=1∶9;10 mmol/L磷酸二氫鉀為緩沖液,加磷酸調至pH 3.0;檢測波長223 nm;柱溫30 ℃;流速1.0 mL/min].MS(m/z):406[M+H]+.1H-NMR(300 MHz,CDCl3):1.28(s,3H),1.88～2.03(m,2H),2.03～2.19(m,2H),2.22(brs,1H),2.75(brs,1H),2.92～3.05(m,2H),3.30～3.45(m,2H),3.57(d,J=11.2 Hz,1H),3.73(d,J=11.2 Hz,1H),3.86(d,J= 9.0 Hz,1H),3.93(d,J=9.0 Hz,1H),4.36～4.48(m,1H),6.78～6.98(m,6H),7.13(d,J=9.3 Hz,2H).

1.2.4 R-1-[-4-[2,3-環氧-2-甲基丙氧基]苯基]-4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(7)的制備

將化合物(10)(65 g,160 mmol)溶于300 mL乙酸乙酯,加入三乙胺(16.8 g,165 mmol),冰浴冷卻下滴加甲基磺酰氯(19.2 g,165 mmol),反應完畢后,乙酸乙酯萃取、干燥、減壓濃縮得(R)-2-羥基-2-甲基-3-(4-{4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶-1-基}苯氧基)丙基甲磺酸酯.將上述產物中加入600 mL甲醇、53.7 g碳酸鉀,室溫攪拌5 h,減壓除去甲醇,加入甲苯和水攪拌,取甲苯層,水洗、干燥、減壓濃縮,加入300 mL異丙醇,降溫攪拌析晶,過濾、干燥,得化合物(7)62.7 g,收率92.3 %(摩爾收率),mp 82～84 ℃(文獻[7]:84～85 ℃),純度98.3 %.[HPLC 歸一化法:色譜柱 InertSustain-C18柱(4.6 mm×250 mm,5 μm),流動相:V(乙腈)∶V(水)=1∶9;10 mmol/L磷酸二氫鉀為緩沖液,加磷酸調至pH 3.0;檢測波長223 nm;柱溫30 ℃;流速1.0 mL/min].ee值98.6 %.[HPLC歸一化法:色譜柱 Astec CHIROBIOTICTMTAM柱(4.6 mm×250 mm,5 μm);流動相∶V(正己烷)∶V(乙醇)∶V(二乙胺)=95∶5∶0.1;檢測波長223 nm;柱溫30 ℃;流速0.8 mL/min].MS(m/z):424[M+H]+.1H-NMR(300 MHz,CDCl3):7.12(d,J=8.4 Hz,2H),6.80～6.96(m,6H),4.39～4.48(m,1H),3.99(dd,J=25.8,10.5 Hz,2H),3.26～3.41(m,2H),2.97～3.01(m,2H),2.83(d,J=4.6 Hz,1H),2.75(d,J=4.9 Hz,1H),2.01～2.17(m,2H),1.82～2.07(m,2H),1.46(s,3H).

1.2.5 R-2-甲基-6-硝基-2-{4-[4-(4-三氟甲基苯氧基)哌啶-1-基]苯氧甲基}-2,3-二氫咪唑并(2,1-b)噁唑(1)的制備

將化合物(7)(10 g,23.6 mmol),2-溴-4-硝基咪唑(4.6 g,24.0 mmol),乙酸鈉(0.4 g,32.4 mmol),10 mL乙酸叔丁酯在100 ℃下攪拌3.5 h,加入70 mL甲醇,滴加10 mL氫氧化鈉溶液(質量分數為25 %),0 ℃下攪拌1.5 h,室溫下攪拌4 h,加入15 mL水,5 mL乙酸乙酯,45～55 ℃攪拌1 h,冷卻至室溫,過濾產物,30 mL甲醇洗滌,40 mL水洗滌,100 mL異丙醇重結晶,降溫至室溫,過濾,甲醇洗滌,減壓干燥得產物 9.3 g,收率73 %(摩爾收率),mp 195～196 ℃(文獻[7] mp 195～196 ℃);純度99.9 %.[HPLC歸一化法:色譜柱 InertSustain-C18柱(4.6 mm×250 mm,5 μm),流動相:V(乙腈)∶V(水)=2∶8;10 mmol/L磷酸二氫鉀為緩沖液,加磷酸調至pH 4.0;檢測波長245 nm;柱溫30 ℃;流速1.0 mL/min].ee值>99 % .[HPLC歸一化法:色譜柱 Astec-CHIROBIOTICTMTAM柱(4.6 mm×250 mm,5 μm);流動相:V(正己烷)∶V(乙醇)∶V(二乙胺)=60∶40∶0.1,檢測波長245 nm;柱溫 30 ℃;流速:1.0 mL/min];MS(m/z):535[M+H]+.1H-NMR(300 MHz,CDCl3)δ:1.77(3H,s),1.8～2.2(4H,m),3.2～3.4(2H,m),3.9～4.1(2H,m),4.02(1H,d,J=10 Hz),4.04(1H,d,J=10 Hz),4.18(1H,d,J=10 Hz),4.4～4.5(1H,m),4.50(1H,d,J=10 Hz),6.78(2H,d,J=9 Hz),6.8～7.0(4H,m),7.14(2H,d,J=9 Hz),7.56(1H,s).

2 結果與討論

2.1 結 果

以β-甲基烯丙醇(4)為起始原料,經環氧化反應和取代反應得到R-3-(4-溴苯氧基)-2-甲基-1,2-丙二醇(9),化合物 9 通過和 4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(2)發生取代、磺化和縮合反應制得迪拉馬尼(1).反應路線共5步,總產率約43.7 %(以4計算,摩爾收率).目標化合物結構經1H-NMR和ESI-MS確證,HPLC檢測純度﹥98 %,ee值﹥99 %.

2.2 討 論

采用不對稱合成法制備手性藥物迪拉馬尼,合成過程中S-2-甲基縮水甘油的合成尤為重要.以β-甲基烯丙醇為起始原料,四異丙醇鈦作為手性催化劑,D-酒石酸二異丙酯作為手性源,氫過氧化枯烯作為氧化劑,通過Sharess不對稱合成反應得到S-2-甲基縮水甘油.在反應體系中加入4A分子篩,可以對反應的產率和選擇性有著積極的作用.反應溶劑的極性對反應的產率和選擇性也具有一定影響,在此步反應中采用甲苯作為溶劑,得到較高ee值的產物.

3 結 論

迪拉馬尼作為一種新型的治療肺結核的藥物,尤其適用于多耐藥菌的患者.國內仿制藥正處于開發中,此文對其合成路線進行研究,成功制備出了目標化合物,而且各項指標均與文獻報道值相符.

已有的關于迪拉馬尼制備的文獻[3-7]報道中,均是以4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯酚(3)為重要中間體,化合物(3)是通過4-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]哌啶(2)與1,4-環己二酮芳構化制得,反應收率約為50 %(摩爾收率).本研究設計的合成路線直接以化合物(2)作為起始原料,減少了反應步驟,反應總收率提高至43 %(摩爾收率)(文獻[3-7]報道的收率為17 %～30 %(摩爾收率)),降低了生產成本,且反應操作簡單,適合工業化生產.