托伐普坦和大劑量呋塞米治療頑固性心力衰竭的療效對比

蔣文龍，谷凌云，鄭若龍

（江陰市人民醫院心內科，江蘇 無錫 214400）

充血性心力衰竭（CHF）為心內科治療的重點，隨著近來藥物治療的不斷進展，該病的治療效果較前明顯好轉。然而，部分患者即使經傳統的洋地黃，利尿劑，血管緊張素轉化酶抑制劑，β受體阻滯劑的聯合治療，心功能仍難以糾正，我們稱之為頑固性心力衰竭。盡管隨著近年來心臟再同步化治療、左室輔助裝置、心臟移植等非藥物治療方法的不斷創新，頑固性心力衰竭的預后較前明顯改善[1]，但是對絕大多數不具備非藥物治療條件的患者，治療仍然極為棘手。目前，限鹽和強有力的利尿劑減輕水鈉潴留仍是治療頑固性心力衰竭的有效方法，我科在常規藥物治療的基礎上加用托伐普坦，對頑固性心力衰竭取得了較好的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2014年12月～2017年12月在東南大學附屬江陰醫院的門診或住院病人，所有患者經呋塞米利尿，常規洋地黃，硝酸酯類，血管緊張素轉化酶抑制劑，β受體阻滯劑等負荷治療一周到四周，紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級仍為Ⅲ-Ⅳ級且伴有水鈉潴留表現，臨床表現為少尿，體重增加，呼吸困難等。排除心臟瓣膜病，心包疾病，嚴重肝腎功能不全，嚴重肺功能不全，接近或診斷為高鈉血癥（＞145 mmol/L）的患者。

1.2 方法

患者入選后，隨機分為兩組，第一組為托伐普坦治療組，第二組為呋塞米組；入組后由有兩位經驗豐富的心內科臨床醫生收集患者的基本資料，如年齡，性別，體重，血壓，心率等，由兩位經驗豐富的心超室醫生測量患者的心射血分數（Simpson法），同時測量開始用藥前的24小時尿量，和基礎體重。同時測量患者用藥前的腦鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）水平，電解質和腎功能水平等。

所有患者的常規治療均依據2014年中國慢性心衰治療指南進行，托伐普坦組在基礎治療的基礎上，給予托伐普坦15 mg/日*5天，呋塞米組在基礎治療基礎上，每日給予呋塞米100～200 mg，以10～40 mg/H微量泵入。

治療結束后對患者的一般情況，如體重，血壓，心率，射血分數，BNP，電解質，腎功能等進行復測。

1.3 統計學方法

本研究采用SPSS 15.0統計分析軟件包對數據進行統計學處理，計量資料用均數±標準差表示，治療前后的兩兩比較采用配對t檢驗，計數資料的比較采用x2檢驗。對所有分析，P＜0.05表示差異有顯著性。

2 結 果

2.1 患者隨機化分組后基本資料

共入選病例48例，男28例，女20例。年齡45～78歲，平均63.3歲。聯合治療組和呋塞米組各50%。其中擴張性心肌病24例、缺血性心臟病20例、高血壓性心臟病4例，隨機化分組后患者的基本資料如下，組與組之間P值無統計學差異（表1）。

2.2 患者治療前后資料比較

經過治療，托伐普坦組BNP，NYHA分級改善一級及以上的例數，胸腔積液，頸靜脈怒張，下肢浮腫和肝臟腫大例數均較呋塞米組明顯改善，差異有統計學意義（P＜0.05），射血分數兩者之間無明顯差異組；差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表1 入選時患者基本資料（ ±s）

表1 入選時患者基本資料（ ±s）

例數（n）性別（女/男）年齡（歲）病因（n） NYHA（分級）BNP（pg/mL）射血分數（%）體重（Kg）胸腔積液下肢浮腫頸靜脈怒張肝臟腫大擴張性心肌病缺血性心肌病高血壓心臟病托伐普坦組 24 10/14 64.2±15.3 12 10 2 8/16 2320±453 38.5±5.3 58.3±11.2 12 24 21 10呋塞米組 24 10/14 62.5±16.7 12 10 2 18/8 2257±391 37.2±5.7 60.1±14.5 14 24 19 8

表2 兩組患者治療后比較（ ±s）

表2 兩組患者治療后比較（ ±s）

注：*P＜0.05

NYHA分級改善（n） BNP（pg/mL） 射血分數 體重（Kg） 胸腔積液 下肢浮腫 頸靜脈怒張 肝臟腫大托伐普坦組 14 1383±389 40.8±6.1 52.4±11.2 2 5 10 5呋塞米組 5* 1843±457* 36.7±6.2 58.1±9.3* 8* 17* 15* 8*

3 討 論

臨床上經常會遇到這樣的問題：在長期使用利尿劑治療心力衰竭患者的過程中，隨著藥物劑量的增加和病程的延長，利尿效果會越來越差。這種現象就是我們常說的利尿劑抵抗[2]。這時，通常的方法是增加傳統利尿劑呋塞米劑量，或補充血漿蛋白提高膠體滲透壓等。盡管如此，仍有部分患者治療效果欠佳。新型利尿劑托伐普坦，為精氨酸加壓素V2受體拮抗劑，給治療帶來新的靶點。針對頑固性心力衰竭的QUEST研究指出，在使用常規利尿劑后仍有體液潴留的穩定性心衰患者加用托伐普坦，效果確切，安全性高。劑量為每日15 mg，連續1個星期后。患者的攝水量和排尿量均增加，最終為負平衡，托伐普坦對頸靜脈怒張和肝腫大均有顯著性改善。本研究證實，傳統藥物治療欠佳時，托伐普坦的療效優于大劑量呋塞米持續靜滴，患者體重下降、肝臟腫大，頸靜脈怒張，胸腔積液，下肢浮腫等充血性癥狀的明顯改善，差異有顯著性；差異有統計學意義（P＜0.05）。紐約心功能分級，BNP等也有明顯改善，此和QUEST實驗報道一致[3]。

托伐普坦的副作用主要有，口干，肝功能異常，腎功能異常，高鈉血癥等。口干是利尿劑使用后的常見副反應。據我們臨床觀察，托伐普坦的口干發生率未高于大劑量的呋塞米。在托伐普坦治療多囊腎的TEMPO試驗中，轉氨酶異常的患者占4.4%[4]，在QUEST研究中，轉氨酶異常發生率小于1%，分析原因可能是TEMPO研究中托伐普坦是用量為每日60～120 mg有關。我們心衰常規用量是7.5～15 mg/日，在此用量下托伐普坦發生在轉氨酶升高的可能較小。在QUEST研究中，腎功能不全的發生率約為2%，在另一項臨床試驗中指出，只有不到1%的患者出現嚴重的腎功能障礙。托伐普坦引起腎功能不全的可能性未高于傳統利尿劑。高鈉血癥有時可引起嚴重的神經系統脫髓鞘病變，雖屬罕見，但需要密切關注，及時發現，目前建議治療前血鈉控制在142 mmol/L以下，同時治療是密切監測電解質。

總之，口服托伐普坦治療頑固性心力衰竭，可顯著改善患者的臨床癥狀和體征，且安全可靠，值得臨床應用推廣。