血清前白蛋白水平與系統性紅斑狼瘡活動及狼瘡性腎損害的相關性

張宗瑋 丁國華 王惠明

武漢大學人民醫院腎內科（武漢 430060）

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythemato?sus，SLE）是自身免疫介導的，以免疫性炎癥為突出表現的彌漫性結締組織病。據報道[1]亞洲國家SLE發病率為每年0.9/10萬～3.1/10萬，患病率通常為30/10萬～50/10萬。SLE發病緩慢、癥狀多樣，是繼發性腎炎的主要病因，占54.3%[2]。許多SLE患者有腎損害，不同患者臨床表現差異大，但最終可發展至終末期腎臟病。狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）是影響SLE患者生存率的主要原因[3]。

血清前白蛋白（prealbumin，PA）是一種負急性時相蛋白[4]，其主要生理功能是結合、運輸維生素A和甲狀腺素，還具有胸腺活性，在組織修復及淋巴細胞成熟過程中發揮正向作用，可通過促進淋巴細胞成熟來增強機體免疫力，清除有毒代謝產物[5]，同時自身也被消耗。PA已被報道在肝病[6]、急性腎損傷[7]、類風濕性關節炎[8]等許多疾病中有重要意義，但目前國內外對PA與SLE活動性及其腎損害程度的關系研究甚少。本文旨在研究PA與SLE活動性及其腎損害程度的關系，從而為臨床評價SLE患者病情及預后提供參考指標。

1 資料與方法

1.1 一般資料2015年1月1日至2017年5月1日于武漢大學人民醫院皮膚科及腎內科就診的所有符合1997年美國風濕病學會修訂的SLE診斷標準[9]的SLE患者，LN診斷標準：（1）出現血尿或蛋白尿，每高倍鏡視野下紅細胞數＞5個或出現細胞管型，24 h尿蛋白定量＞0.5 g，或定性（+++）及以上；（2）經腎活檢證實；滿足以上任一項均可診斷。

1.2 排除標準（1）伴有感染、肝臟疾病、腫瘤；（2）近期嚴重外傷、手術；（3）心腦血管病急性發作期；（4）伴有其他自身免疫性疾病；（5）有其他類型腎臟病。

1.3 研究方法（1）征得患者同意后，收集患者一般信息和實驗室檢查指標：血清PA、血紅蛋白（Hb）、血小板（PLT）、超敏C反應蛋白（hs?CRP）、血白蛋白（ALB）、總膽固醇（Tch）、三酰甘油（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、血肌酐（SCr）、血尿素氮（BUN）、血沉（ESR）、抗SSA抗體（SSA）、抗SSB抗體（SSB）、抗Sm抗體（Sm）、抗dsDNA抗體（dsDNA）、抗RNP抗體（RNP）及補體C3（C3）、補體C4（C4）；尿檢指標：24 h尿蛋白定量（UTP）等。（2）根據病歷資料計算SLEDAI評分；采用腎臟病飲食改良公式計算腎小球濾過率（eG?FR），eGFR=186×SCr-1.154×年齡-0.203×0.724（女性），根據患者身高體質量計算體質量指數（BMI），即體質量/身高的平方（kg/m2）。

1.4 研究分組（1）根據LN診斷標準將患者分為單純SLE組（NLN組）及LN組；（2）根據患者eGFR將患者分為腎功能正常組（eGFR＞90 mL/（min·1.73 m2）、腎功能異常組（eGFR≤90 mL/（min·1.73 m2）；（3）根據患者 BMI分為輕體質量組（BMI＜18.5）、健康體質量組（18.5≤ BMI＜24）及超重組（24 ≥ BMI）；（4）根據SLEDAI評分將患者分為輕度活動組（SLEDAI評分0～9分）、中度活動組（SLEDAI評分10～14分）、重度活動組（SLE?DAI評分≥15分）；（5）根據Hb值分為正常或輕度貧血組（Hb≥90 g/L）及中度貧血組（Hb＜90 g/L）；（6）根據UTP分為UTP＜0.5 g及≥ 0.5 g組；（7）根據ALB分為ALB＜30 g/L及ALB≥ 30 g/L組；（8）根據血清PA水平分為正常PA組（PA≥250 mg/L）及低PA組（PA＜250 mg/L）。

1.5 統計學方法采用SPSS 23統計軟件。計量資料以表示，計數資料用百分比表示，服從正態分布的兩樣本比較采用t檢驗，3個及以上樣本比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD?t檢驗；各指標的關系用Pearson相關分析；應用多因素Logistics回歸分析與SLE活動相關的因素，繪制受試者工作特征（ROC）曲線評價PA預測患者SLE活動的效能。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 分組比較結果共納入SLE患者299例，其中合并LN患者199例（66.56%）。（1）NLN組及LN組的PA水平分別為（209.06±71.04）mg/L、（194.39±85.12）mg/L，兩組PA水平差異有統計學意義（P＜ 0.05）。（2）PA水平在狼瘡輕、中、重度活動組依次顯著減少（P＜ 0.05），見表1。（3）eGFR ≥90 mL/（min·1.73 m2）及eGFR＜90 mL/（min·1.73 m2）組PA水平差異無統計學意義，見表2。（4）Hb＜90 g/L及Hb≥90 g/L組PA分別為（163.74±75.90）mg/L、（208.98± 79.63）mg/L，兩組PA水平差異有統計學意義（P＜0.01）。（5）ALB＜30 g/L及ALB≥ 30 g/L組PA分別為（170.31±78.80）mg/L、（220.47±75.86）mg/L，兩組PA水平差異有統計學意義（P＜0.01）。（6）根據UTP及BMI分組PA水平差異無統計學意義。（7）PA＜250 mg/L及PA≥250 mg/L組PLT、HB、ALB、C3、SLEDAI評分等差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

2.2 Pearson相關分析結果eGFR與年齡、SCr、TG、BUN、SLEDAI評分、UTP呈負相關，與 HB、ALB、C3呈正相關（均P＜0.05）。PA與PLT、HB、ALB、Tch、HDL、LDL、補體C3、補體C4呈正相關，與SLEDAI評分、ESR、抗Sm抗體、抗dsDNA抗體呈負相關（均P＜0.05）。 SLEDAI評分與TG、SCr、BUN、UTP呈正相關，與年齡、PA、PLT、HB、ALB、HDL、eGFR、C3、C4呈負相關（均P＜0.01）。

2.3 多因素Logistic回歸分析結果將與SLE活動相關指標進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示SLE活動獨立相關因素為PA、ALB、SCr及C3，見表4。

2.4 PA預測SLE活動的ROC曲線繪制PA預測SLE活動的ROC曲線，曲線下面積為0.668，約登指數最大處PA水平的界值為171.32 mg/L，此值作為預測SLE患者狼瘡活動的敏感性為0.779，特異度為0.537。見圖1。

表1 SLEDAI評分各組臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data of different SLEDAI score groups ±s

表1 SLEDAI評分各組臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data of different SLEDAI score groups ±s

注：與輕度活動組比較，aP＜0.05；與中度活動組比較，bP＜0.05；與重度活動組比較，cP＜0.05

項目年齡（歲）女性[例（%）]PLT（× 109/L）Hb（g/L）ALB（g/L）TG（mmol/L）Tch（mmol/L）HDL（mmol/L）LDL（mmol/L）hs?CRP（mg/L）SCr（μmol/L）BUN（mmol/L）eGFR[mL/（min·1.73m2）]ESR（mm/h）C3（g/L）C4（g/L）UTP（g）SLEDAI評分（分）BMI（kg/m2）PA（mg/L）輕度活動組（n=136）40.24±14.57bc 123（90.44）190.24±71.79c 117.93±19.40bc 36.08±6.57bc 1.62±0.92c 4.43±1.59c 1.23±0.57bc 2.38±1.16 10.39±29.10 73.74±91.38c 5.89±4.01c 119.61±47.87c 39.46±30.54 0.71±0.24bc 0.15±0.07bc 1.05±2.14bc 5.24±2.44bc 22.25±2.49 222.22±76.88bc中度活動組（n=65）34.18±13.03a 58（89.23）181.88±83.17c 105.89±15.92ac 30.62±7.32ac 1.88±0.90c 4.53±1.78 1.04±0.37a 2.59±1.28 10.29±28.28 80.87±85.06c 7.22±7.03c 111.68±48.05c 35.17±29.13 0.52±0.24ac 0.12±0.10ac 3.64±8.01a 11.72±1.66ac 22.08±3.29 195.11±82.61ac重度活動組（n=97）33.22±12.19a 82（84.53）149.66±86.24ab 94.92±22.30ab 25.29±6.24ab 2.38±1.44ab 4.89±1.87a 0.94±0.44a 2.56±1.19 14.36±37.30 129.49±127.21ab 10.03±6.16ab 75.07±43.83ab 53.97±32.45 0.36±0.20ab 0.08±0.08ab 4.85±3.37a 19.31±3.92ab 22.19±2.17 169.86±75.82ab

表2 eGFR分組臨床資料比較Tab.2 Comparison of clinical data of eGFR group ±s

表2 eGFR分組臨床資料比較Tab.2 Comparison of clinical data of eGFR group ±s

注：eGFR 單位為 mL/（min·1.73 m2）

項目年齡（歲）Hb（g/L）ALB（g/L）SCr（μmol/L）BUN（mmol/L）UTP（g）SLEDAI評分（分）PA（mg/L）eGFR正常組（≥90）36.15±13.74 114.93±19.86 33.77±7.64 50.96±10.93 5.09±1.93 2.17±5.33 9.34±6.35 200.04±82.79 eGFR異常組（＜90）40.55±14.54 96.01±20.89 27.40±7.35 163.99±147.59 11.57±7.56 4.06±3.33 14.38±6.34 197.97±77.66 P值0.047 0.000 0.000 0.000 0.000 0.001 0.000 0.831

3 討論

PA主要由肝臟合成，少量由脈絡叢、視網膜等分泌，存在于血液及腦脊液中，其半衰期較短，為2～3 d[10]。目前PA在很多疾病領域中均有研究，主要用于營養監測、肝病診斷及危重病預后等方面[11]。有研究表明，PA 是心力衰竭[12]、腦梗死[13]等中短期和長期預后的良好預測指標。PA是一種血清蛋白，經常與ALB一起作為監測患者的營養狀況的血清學指標[14]。本研究發現PA與Hb、ALB、Tch、HDL、LDL、TG等與營養狀況相關的指標呈正相關，如表3所示，PA正常組與低PA組相比，Hb、ALB、Tch、HDL、TG及LDL更高，且Hb＜90 g/L比Hb≥90 g/L組PA低，ALB＜30 g/L比ALB≥30 g/L組PA低，說明PA確實與機體營養狀況密切相關；但本研究中PA與BMI無相關關系，PA正常組與低PA組相比BMI差異無統計學意義，這可能與部分SLE患者發生LN時可出現腎病綜合征，出現面部、雙下肢及全身水腫，體質量也因此增加有關，此時BMI已不能作為判斷患者營養狀況的指標。

表3 PA水平分組臨床資料比較Tab.3 Comparison of clinical data of PA group±s

表3 PA水平分組臨床資料比較Tab.3 Comparison of clinical data of PA group±s

項目PLT（× 109/L）Hb（g/L）ALB（g/L）TG（mmol/L）Tch（mmol/L）HDL（mmol/L）LDL（mmol/L）hs?CRP（mg/L）ESR（mm/h）C3（g/L）C4（g/L）UTP（g）SLEDAI評分（分）BMI（kg/m2）PA正常組（≥250 mg/L）194.90±86.32 116.55±23.60 33.88±8.41 2.24±1.23 5.41±1.73 1.44±0.66 2.81±1.25 6.16±24.93 30.47±23.00 0.65±0.25 0.13±0.07 2.17±5.33 8.84±5.38 22.71±2.85 PA異常組（＜ 250 mg/L）167.98±77.95 104.61±77.95 30.45±7.85 1.81±1.11 4.31±1.64 0.97±0.37 2.63±1.16 13.68±33.77 54.70±32.85 0.52±0.28 0.11±0.09 4.06±3.33 12.12±7.04 21.99±12.75 P值0.011 0.000 0.001 0.004 0.000 0.000 0.005 0.070 0.005 0.000 0.058 0.626 0.000 0.269

在根據SLEDAI評分的分組比較中，PA水平分別為（222.22 ± 76.88）mg/L、（195.11 ± 82.61）mg/L、（169.86±75.82）mg/L，另外SLEDAI評分與PA呈顯著負相關，這說明SLE患者疾病活動程度越重，PA越低。在根據SLEDAI評分的分組比較中，各組間Hb、ALB差異有統計學意義，由于患者eGFR與SLEDAI評分呈負相關，eGFR與Hb呈正相關，而腎功能損害會導致腎臟產生的促紅細胞生成素生成減少，可導致腎性貧血；其ALB的差異說明在SLEDAI評分較高的患者中腎病綜合征的患病率可能更高，但這需要進一步研究證實。部分組Tch、HDL、TG差異有統計學意義，這可能與部分患者因腎病綜合征導致脂質代謝紊亂有關。另外，ESR、hs?CRP、PLT、C3、C4等為臨床常用的判斷患者SLE活動的指標，表1中各組間PLT、C3、C4差異有統計學意義，且PA與C3、PLT、C4呈正相關，但各組間ESR及hs?CRP差異無統計學意義，可能是由于ESR及hs?CRP為非特異性指標，與多種因素如過敏、應激等有關。經多因素Logistic回歸分析發現PA是SLE活動的保護性因素。ROC曲線結果說明以PA值171.32 mg/L作為預測SLE患者病情活動的界值敏感度及特異度較好。在風濕性疾病中，自身抗體的檢查很重要，SLE的特異性自身抗體如Sm、dsDNA與SLE活動性密切相關[15]，本研究發現Sm陽性率及dsDNA陽性率隨SLE活動程度加重遞增，且PA與Sm、dsDNA密切相關。因此，PA水平與SLE活動程度呈負相關。

表4 SLE活動的多因素Logistic回歸分析Tab.4 Multivariate logistic regression analysis of SLE activity

圖1 PA預測SLE活動程度的ROC曲線Fig.1 ROC curve of PA predicting SLE activity

SLE是一種全身性免疫性炎癥性疾病，機體長期處于炎癥反應損傷中，PA是炎性疾病的一種負急性時相蛋白，國外有研究表明血清PA在SLE中是一種重要的調節蛋白[16]，本研究發現PA水平與SLE活動程度負相關，但其具體作用的分子機制目前尚不清楚。根據現在的研究結果推測，SLE患者的炎癥反應時會合成大量細胞因子，包括正性急性期反應物（C反應蛋白、血清淀粉樣蛋白A、降鈣素原、1-抗胰蛋白酶等）以及白細胞介素和腫瘤壞死因子，并下調負性急性期反應物，包括ALB、PA和轉鐵蛋白等。此外，與SLE患者營養狀況也關系密切，營養不良表現為與保護性代謝反應有關的體質量減輕，比如基礎代謝率的降低和以脂肪量下降為特點的體質量減輕[17]。研究[18]表明脂肪組織可增加可溶性TNF?α受體的表達，而這可能在中和TNF?α的過程中起到一定的作用，因此營養狀況良好的患者可獲得一定的保護性優勢。而且營養狀況良好的患者還具有高水平的循環脂蛋白，其可與刺激機體釋放炎性細胞因子的脂多糖結合并使其毒性降低[19]。此外，脂聯素是脂肪組織分泌的一種脂肪因子，其可能通過改善內皮功能障礙，減少氧化應激，并上調內皮一氧化氮合酶的表達，從而通過AdipoR的AdipoR1和PPAR?α信號通路激活AMPK而發揮保護機體臟器功能的作用[20-21]。

在SLE患者病情發展中，當免疫復合物沉積于腎小球及激活補體系統造成腎臟局部炎癥反應時，從而造成腎臟損傷，進一步導致LN的發生。有研究[7]表明：PA及其動態變化是急性腎損傷預后的獨立預測因子，甚至可預測患者90 d病死率。但本研究并未發現eGFR、SCr、UTP與PA之間存在相關關系，且根據eGFR分組比較中，PA無明顯差異，可能受本研究樣本量限制，若要繼續證實二者關系仍需進一步擴大樣本量研究。

綜上所述，PA與SLE患者的疾病活動度具有相關性，是一個較為理想的用于監測SLE疾病病情的臨床指標，但對于二者之間分子機制仍需進一步進行研究。本研究并未發現狼瘡性腎損害與PA之間存在相關關系，若要繼續證實二者關系仍需進一步擴大樣本量研究。當發現SLE患者PA水平較低時，及時進行干預治療并給予充足營養支持可能會使患者病情得到更好的控制。