擴大與標準胰十二指腸切除術對胰頭癌患者影響預后的傾向性評分匹配分析

王宇 周俊 吳曉俊 閔捷 趙鳳慶 李皇保

胰腺癌預后差，一項關于美國癌癥分析的文獻報道指出，截止到2014年，胰腺癌發病率位于惡性腫瘤第9位，病死率位于第4位[1]。胰頭是胰腺癌最常見的患病部位。治療胰頭癌經典術式為標準胰十二指腸切除術（SPD），有學者認為胰頭癌早期也存在淋巴結轉移，應行擴大胰十二指腸切除術（EPD）治療，但兩種術式對患者預后的影響仍存有爭議[2-3]。由于這些研究存在樣本量小、單中心研究等不足，其結果仍有待進一步論證。本研究提取1998至2013年美國國立癌癥研究所監測、流行病學和結果[The Surveillance,Epidemiology,and End Results（SEER）]數據庫中胰頭癌患者的臨床病理數據，利用SPSS 22.0統計軟件中傾向性評分匹配法功能匹配組間資料，以期更客觀地評估EPD與SPD對胰頭癌患者預后的影響，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 數據獲取 從SEER數據庫官方網站下載數據包，根據數據庫字典，設定提取條件為“腫瘤部位：胰頭”，提取內容為“病案號、性別、年齡、種族、手術方式、分化程度、病理類型、區域淋巴結轉移數、獲取淋巴結總數、癌癥相關生存狀態、生存時間”。

1.2 納入與排除標準 （1）納入標準：手術方式根據數據庫字典選擇行EPD或SPD者；根據ICD-O-3形態學編碼8140、8500定義為胰腺導管腺癌。（2）排除標準：因其不同歷史時期美國癌癥聯合委員會（AJCC）的TNM分期數據有缺失，故剔除確診年份在1997年之前的數據，SEER數據庫目前更新至2014年12月，為使所有患者獲得至少1年以上隨訪，排除診斷年份為2014年者；同時剔除缺失數據較多及隨訪信息不完整者的數據，獲得1998至2013年共9 494例有效數據，其中EPD組548例，SPD組8 946例。

1.3 一般資料 納入研究的9 494例有效病例，經傾向性評分匹配后新樣本共1 010例，其中男524例，女486例；年齡27～91歲，中位年齡65歲；白人873例，黑人95例，亞裔42例；已婚狀態661例，非已婚狀態349例；EPD組與SPD組各505例。

1.4 隨訪 數據庫數據來源于美國18個州的腫瘤患者，每年連續隨訪，隨訪內容包括死亡時間（精確到月）、生存狀態，其中死亡類型包括總死因死亡與癌癥相關死亡，本研究以癌癥相關死亡為終止事件，隨訪時間截止為2014年12月。

1.5 傾向性評分匹配步驟 本研究的目的是探討EPD與SPD對胰頭癌預后的影響，傾向性評分匹配分析作為一種通過統計學模擬隨機對照設計的一種方法，根據隨機對照試驗設計的思想，除了手術方式作為對預后影響因素的因變量外，其他變量作為可能對預后造成影響的混雜因素，在兩組間應該都是齊性的，因此筆者將可能影響預后的危險因素進行了匹配，從而得到了除了手術方式不同之外其他變量間均匹配的兩組數據，再分析手術方式對預后的影響。傾向性評分匹配步驟如下：（1）性別、年齡、婚姻狀態、分化程度、侵襲范圍、腫瘤直徑、淋巴結轉移、病理類型等因素定義為協變量；（2）以手術方式為應變量，各協變量為自變量，通過logistic回歸估計傾向性評分值；（3）采用1∶1最近鄰居匹配法進行匹配，卡鉗值為0.001；（4）使用匹配后的新樣本評估手術效果。

1.6 觀察指標 觀察并比較傾向性評分匹配前后EPD組與SPD組患者基線資料與預后情況。

1.7 統計學處理 應用SPSS 22.0統計軟件進行傾向性評分匹配分析；非正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，兩組比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數資料以頻數和構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；壽命表法計算1、3、5年生存率，Kaplan-Meier法繪制患者的生存曲線；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 傾向性評分匹配前后EPD組與SPD組患者基線資料比較 匹配前，EPD組與SPD組患者腫瘤侵襲范圍比較差異有統計學意義（P＜0.05），匹配后兩組患者基線資料比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。

2.2 EPD組與SPD組患者預后比較 匹配前9 494例患者總體1、3、5年癌癥相關生存率分別為 69.0%、29.0%、20.0%，中位生存期為20.33個月。EPD組患者1、3、5年癌癥相關生存率分別為68.0%、30.0%、20.0%，中位生存時間為20.35個月；SPD組患者1、3、5年癌癥相關生存率分別為69.0%、29.0%、20.0%，中位生存時間為19.92個月；兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。匹配后1 010例患者總體1、3、5年癌癥相關生存率分別為68.0%、29.0%、22.0%，中位生存期為19.80個月。EPD組患者1、3、5年癌癥相關生存率分別為68.0%、31.0%、22.0%，中位生存時間為20.48個月；SPD組患者1、3、5年癌癥相關生存率分別為67.0%、27.0%、21.0%，中位生存時間為19.21個月；兩組比較差異均無統計學意義（P ＞0.05），見表2、圖 1。

匹配后，有淋巴結轉移的EPD組與SPD組患者術后生存情況比較差異無統計學意義（P＞0.05）。在遠處轉移的EPD組患者5年癌癥相關生存率為16.0%，中位生存期為18.48個月；SPD組5年癌癥相關生存率為11.0%，中位生存期為13.02個月；兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05），見表 3、圖 2。

表1 傾向性評分匹配前后EPD組與SPD組患者基線資料比較

表2 傾向性評分匹配前后EPD組與SPD組患者術后生存情況比較

圖1 傾向性評分匹配后EPD組與SPD組患者術后生存曲線比較

表3 傾向性評分匹配后有淋巴結轉移、遠處轉移的EPD組與SPD組患者術后生存情況比較

圖2 傾向性評分匹配后有遠處轉移的EPD組與SPD組患者術后生存曲線比較

3 討論

臨床研究設計的金標準是隨機對照試驗，但在實際運用中，因受倫理學、研究時間跨度大、花費高昂、納入及排除標準嚴格等因素影響，研究常出現納入的樣本量較小，結論的外推受到限制。而傾向性評分匹配分析是利用臨床實踐中客觀存在的觀察性數據，獲取成本低廉，不受倫理學限制，原來期望通過隨機對照設計得到的組間平衡性，經簡單的統計處理就可達到，能有效減少觀察性研究的混雜偏倚和選擇性偏倚[4]。本研究為大樣本、多中心數據，數據樣本具有代表性，利用SPSS 22.0的傾向性評分功能進行均衡匹配后，能比較客觀反映臨床實際情況。

SPD是胰頭癌的經典術式，但由于患者的術后預后差，部分學者根據胰腺癌區域淋巴結轉移特性及親神經性[5]，建議進行EPD，切除范圍包括清掃更大范圍淋巴結、廓清腹膜后神經叢。在大型醫學中心，EPD雖然會增加手術時間、術中出血量，但并不會增加術后并發癥發生率[3]，同時部分Meta分析也提示EPD不會增加并發癥發生風險[6-7]，手術安全性能得到保證，因此有較多研究在嘗試進行擴大清掃。但是對于SPD是否改善預后則仍有爭議，Pedrazzoli等[2]認為EPD可改善預后，來自美國梅奧診所的Farnell等[8]以及日本的一項多中心隨機對照研究[3]則認為EPD可能導致預后更差，但也有研究及Meta分析提示兩種術式生存率無明顯差別[6-7，9]。以上研究中，時間越靠近近期，越支持EPD無法改善預后的說法，且其中有文獻報道EPD組患者術后1年生存質量降低[9]，國內也有研究提示EPD組患者術后生存質量下降[10]。

筆者團隊前期研究發現，患者的性別、年齡、分化程度、侵襲范圍、淋巴結轉移、病理類型等因素均為影響胰頭癌患者預后的獨立危險因素[11]。本研究將可能的混雜因素進行了匹配，在其他因素在兩組間均無統計學差異的情況下，發現EPD與SPD對胰頭癌患者的預后影響無差異。因此，筆者認為，在臨床工作中行EPD術并不會讓患者的生存情況獲得改善。國內早期有研究認為在有淋巴結轉移的情況下EPD可改善患者預后[12]，但本研究發現有淋巴結轉移的EPD組與SPD組患者術后生存情況比較差異無統計學意義。這提示盡管在SPD的基礎上進行擴大淋巴結清掃，但并不能切除更多的陽性淋巴結，這可能是EPD無法明顯改善預后的原因。

綜上所述，EPD在一般情況下并不能獲得更徹底的淋巴結清掃，不能明顯改善胰頭癌患者預后，術后生存質量可能會降低，只有在特定情況如胰頭癌遠處轉移時有改善預后的效果。因此臨床上對胰頭癌患者行EPD治療的選擇應慎重，盡量減少因擴大手術而引起的損傷。盡管本研究通過大樣本分析了手術方式與預后的關系，但仍有不足。如SEER數據庫缺乏胰腺癌患者的組織切緣情況及具體血管侵犯情況、淋巴結轉移具體位置等相關資料，這些都是影響患者生存預后的重要因素[3]。臨床上對胰頭癌手術方案的選擇及預后的判斷上應充分考慮以上各因素。