英夫利昔單抗治療肛瘺難愈性創(chuàng)面的效果觀察

凌怡庭 李森娟 沈桂鑫 邱敏 陳振偉 胡畢文

肛瘺是肛腸科常見疾病，手術(shù)是首選治療方法[1]。臨床中發(fā)現(xiàn)，盡管術(shù)后定期換藥做好創(chuàng)面清潔工作且注意患者術(shù)后營養(yǎng)，但許多患者創(chuàng)面仍難以愈合，部分患者完全愈合時(shí)間甚至長達(dá)4～5個(gè)月，嚴(yán)重影響患者的生活和工作。英夫利昔單抗是一種人鼠嵌合IgG單克隆抗體，可利用其自身的跨膜性及可溶性與TNF-α進(jìn)行特異性結(jié)合。有研究指出，英夫利昔單抗可通過拮抗TNF-α過度表達(dá)減輕創(chuàng)面炎癥反應(yīng)，從而縮短創(chuàng)面愈合時(shí)間[2]。基于此，筆者團(tuán)隊(duì)采用英夫利昔單抗治療肛瘺難愈性創(chuàng)面，取得良好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2017年3月至2018年2月本院收治的低位單純性肛瘺術(shù)后創(chuàng)面難愈患者55例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者均接受本院同一治療組單純性肛瘺手術(shù)（高位肛瘺、復(fù)雜性肛瘺創(chuàng)面及內(nèi)口情況復(fù)雜不便于計(jì)算創(chuàng)面愈合速度，本研究不討論），術(shù)后定期在本院門診換藥（2～3d/次），且術(shù)后前4周創(chuàng)面愈合速度均≤0.9cm2/周（通過固定同一位置的數(shù)碼相機(jī)對患者創(chuàng)面每周1次定期拍照，計(jì)算創(chuàng)面面積，采用前一周面積減去后一周面積的方法得出患者每周創(chuàng)面愈合速度）；（2）術(shù)前或術(shù)后行腸鏡/小腸CT檢查排除炎癥性腸病（如潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等）。術(shù)后前4周均采用普通換藥，術(shù)后第5周開始，28例患者（普通換藥組）仍采用普通換藥后加0.9%氯化鈉溶液涂抹創(chuàng)面，另27例患者（英夫利昔組）換藥后采用稀釋的英夫利昔單抗局部涂抹。英夫利昔組男 14 例，女 13 例；年齡 17～56（36.3±14.7）歲；第4周末創(chuàng)面平均面積（7.27±2.70）cm2，術(shù)后前4周平均創(chuàng)面愈合速度（0.69±0.19）cm2/周。普通換藥組患者男16 例，女 12 例；年齡 19～55（39.7±12.6）歲；第 4 周末平均創(chuàng)面面積（6.93±3.01）cm2，術(shù)后前4周平均創(chuàng)面愈合速度（0.63± 0.22）cm2/周。兩組患者性別、年齡、第 4 周末創(chuàng)面面積與愈合速度比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 普通換藥組患者繼續(xù)與前4周相同的門診定期換藥（2～3d/次）+外用0.9%氯化鈉溶液涂抹創(chuàng)面，干燥后外敷輔料包扎。英夫利昔組患者在門診換藥4周后，改門診定期換藥（2～3d/次）+稀釋的英夫利昔單抗溶液涂抹創(chuàng)面（商品名：類克，瑞士Cilag AG公司，稀釋為1∶50溶液），干燥后外敷輔料包扎。

1.3 觀察指標(biāo) （1）肛瘺創(chuàng)面愈合速度、完全愈合時(shí)間、肛周瘙癢等不良反應(yīng)反生率。完全愈合時(shí)間定義為患者術(shù)后第1天起至創(chuàng)面完全愈合時(shí)。完全愈合需符合下列條件：創(chuàng)面皮膚完全覆蓋，無橋型愈合、創(chuàng)面周圍紅腫等；患者自覺肛周無脹痛、墜脹不適。（2）肛瘺創(chuàng)面滲出液TNF-α水平。兩組患者均在門診換藥期間第5、6、7、8、9周末（一般為周六上午）分別用棉拭子采集肛瘺創(chuàng)面局部滲出液，并放入2ml 0.9%氯化鈉溶液中靜置5min，取出浸出液，采用ELISA法測定TNF-α水平（分析用試劑盒購于上海嵐派生物科技有限公司，光譜分析儀購于美國Thermo Fisher公司）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件；計(jì)量資料以表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者肛瘺創(chuàng)面愈合速度、完全愈合時(shí)間、肛周瘙癢等不良反應(yīng)反生率比較 見表1。

表1 兩組患者肛瘺創(chuàng)面愈合速度、完全愈合時(shí)間、肛周瘙癢等不良反應(yīng)反生率比較

由表1可見，與普通換藥組相比，英夫利昔組患者肛瘺創(chuàng)面愈合速度較快，完全愈合時(shí)間較短，肛周瘙癢等不良反應(yīng)反生率較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。

2.2 兩組患者肛瘺創(chuàng)面滲出液TNF-α水平比較 見表2。

表2 兩組患者肛瘺創(chuàng)面滲出液TNF-α水平比較（pg/ml）

由表2可見，英夫利昔組患者肛瘺創(chuàng)面滲出液TNF-α水平明顯低于普通換藥組。

3 討論

手術(shù)治療患者術(shù)后肛瘺難愈性創(chuàng)面表皮與皮下組織生長緩慢，部分患者因創(chuàng)面局部滲出引起局部反復(fù)瘙癢不適，對生活、工作影響很大。肛瘺創(chuàng)面愈合是一個(gè)復(fù)雜的過程，其中有炎癥因子、細(xì)胞因子、細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)等多因素共同參與，是各自發(fā)揮作用的復(fù)雜性生物動(dòng)力學(xué)過程。調(diào)控細(xì)胞生長、分化作用的細(xì)胞因子在細(xì)胞趨化及增殖、血管新生、膠原合成等創(chuàng)面愈合環(huán)節(jié)起重要作用[3]。王瑩等[4]采用熒光定量PCR方法檢測小鼠壓瘡創(chuàng)面細(xì)胞因子，提出壓瘡中心和邊緣組織中的TNF-α表達(dá)水平較急性創(chuàng)面增高，證實(shí)大量的炎癥因子持續(xù)長時(shí)間的高表達(dá)會(huì)使影響創(chuàng)面愈合的一些破壞性酶產(chǎn)生，降解細(xì)胞基質(zhì)和纖連蛋白，進(jìn)而導(dǎo)致創(chuàng)面的難愈合。研究表明，TNF-α是促進(jìn)炎癥反應(yīng)最活躍的關(guān)鍵細(xì)胞因子[5]。在炎癥反應(yīng)過程中，TNF-α在創(chuàng)面中濃度較低時(shí)激活B細(xì)胞[6]，促進(jìn)抗體形成，產(chǎn)生適量的IL-6和IL-8及TNF-α本身。高水平TNF-α主要起促進(jìn)炎癥反應(yīng)的作用[7]。因此，創(chuàng)面滲出液TNF-α水平可作為判斷機(jī)體炎癥的指標(biāo)，其表達(dá)與炎癥反應(yīng)程度呈正相關(guān)[8]。

英夫利昔單抗是一種人鼠嵌合IgG單克隆抗體，可利用其自身的跨膜性及可溶性與 TNF-α進(jìn)行特異性結(jié)合，降低機(jī)體內(nèi) TNF-α水平，抑制 TNF-α與受體結(jié)合，從而減輕因 TNF-α過度產(chǎn)生而引起的炎癥及損傷[9-11]。楊俊等[12]觀察潰瘍性結(jié)腸炎患者經(jīng)過英夫利昔單抗治療后，血清TNF-α水平較對照組明顯降低。本研究結(jié)果顯示，與普通換藥組相比，英夫利昔組患者肛瘺創(chuàng)面愈合速度較快，完全愈合時(shí)間較短，且英夫利昔組患者肛瘺創(chuàng)面滲出液TNF-α水平明顯低于普通換藥組。這說明作為TNF-α拮抗劑的英夫利昔可明顯降低肛瘺術(shù)后創(chuàng)面滲出液TNF-α水平，從而減輕TNF-α介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)創(chuàng)面愈合。

同時(shí)，因本研究使用的英夫利昔單抗稀釋后濃度較低，故與普通換藥組相比，英夫利昔組患者肛周瘙癢等不良反應(yīng)反生率較低。肛瘺創(chuàng)面外用英夫利昔單抗涂抹在低濃度下是安全、有效的，對于高濃度且長期使用的不良反應(yīng)尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，TNF-α拮抗劑英夫利昔單抗對肛瘺難愈性創(chuàng)面合的治療效果理想，可明顯降低創(chuàng)面局部TNF-α水平，促進(jìn)創(chuàng)面愈合、縮短愈合時(shí)間，同時(shí)稀釋后局部涂抹使用相對安全，不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得臨床借鑒。