藥政新形勢下的藥品注冊管理

王青柏，劉飛飛

(1.山東威高集團醫用高分子制品股份有限公司，山東 威海 264210; 2.威海康好生物科技有限公司，山東 威海 266440)

藥品注冊，是指藥品注冊申請人依照法定程序和相關要求提出申請，藥品監督管理部門對擬上市藥品的安全性、有效性、質量可控性等進行審查，作出行政許可決定的過程。藥品注冊管理辦法作為藥品注冊管理的基礎法規，具有重要的指導性意見。為了更好地鼓勵新藥研發、提高藥品質量、滿足公眾用藥需求，國務院已于2015年發布《改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》(國發﹝2015﹞44號)[1]。在此調整之下，國家食品藥品監管總局(CFDA)正抓緊修訂《藥品管理法》、《藥品注冊管理辦法》，其中《藥品注冊管理辦法》仍在征求意見中。

隨著我國對藥品監管制度的不斷完善、健全，藥品注冊法規和指導原則也在修訂和補充，正逐步實現由"粗放式到精細式"管理模式轉變。本研究將結合CFDA最新政策，探討我國藥品注冊制度調整對企業的影響，并就藥政新形勢下藥品注冊管理思路調整給予建議，為企業藥品注冊管理工作助力。

1 我國藥品注冊法規的變遷及特點

1.1 藥品注冊定義的變遷

通過查閱CFDA的法規資料，我國"藥品注冊"定義首次出現在《藥品注冊管理辦法》(2002年、局令第35號)，并經過歷次修訂和完善。其中，我國歷版《藥品注冊管理辦法》中藥品注冊定義匯總見表1。

通過對比我們不難發現，在歷次的修訂過程中，雖然法規釋義的用詞或用語在更替變換，但是，不變的是我們對藥品"三性"(安全性、有效性、質量可控性)的不懈追求。同樣，這也是我們所有參與藥品注冊管理的人員所奮斗的目標。

1.2 藥品注冊法規的變遷

我國藥品注冊管理辦法最早實施于2002年，經過2005年和2007年兩次修訂。目前，最新版藥品注冊管理辦法(2017年征求意見稿)仍在修訂過程中，且已納入CFDA的2018年立法計劃，有望于2018年實施。

而通過對比我們不難發現，在歷次法規調整的背后，暗示著CFDA正逐步收緊政策，實現著"由粗放式向精細式"的模式轉變。

2 新政策形勢對行業造成的影響

2.1 國際、國內形勢的綜合分析

眾所周知，2017年6月19日，中國以第八個監管機構成員國的身份加入了ICH(國際人用藥品注冊技術協調會)，這標志著我國藥審改革的國際化步伐日益加快。ICH就像一扇門，加入ICH后中國藥物一直難以進入國際市場的問題會慢慢得到解決，這樣可以讓中國企業“走出去”搭上歐美新藥研發的"高鐵"；與此相對應的，跨國藥企在華產品上市時間也會進一步的縮短，加劇與本土企業的直接競爭。所以，對于高水平的研發企業來說，正是翹首企盼的發展機遇。

國務院辦公廳已于2015年08月18日正式發布《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，用于指導藥品審評改革。在改革的進程中，我國已經轉化和借鑒ICH多部技術指南成為其技術審批的重要部分。例如我們熟悉的關于eCTD(藥品電子技術通用技術文檔)的征求意見稿，就是借鑒ICH的經驗。

但是，由于我國的藥審體系遠沒有達到全部的要求，所以接下來的主要工作就是提高標準制定的速度。修訂中的《藥品注冊管理辦法》，其目的就是修訂后的管理辦法將會與國際接軌，借鑒國際的先進經驗。其中包括正文、申請文件格式要求以及相關支持文件三部分，支持文件主要是與藥品注冊相關的技術規范、溝通交流的要求等，使新管理辦法能夠順利落地。

同時，在政策宣導方面，國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心(CDE)于2016年8月5日，發布《關于參考使用WHO、ICH等藥物研發技術指南的通知》，明確藥物研發機構可參考使用世界衛生組織(WHO)、國際人用藥品注冊技術要求國際協調會(ICH)、美國食品藥品監督管理局(FDA)以及歐洲藥品監管局(EMA)等發布的各類技術指南開展藥物研發；國家食品藥品監督管理總局食品藥品審核查驗中心(CFDI)也開通"ICH指導原則"專欄，以供國內企業進行學習、查閱。

2.2 我國新政舉措匯總

通過查閱我國藥品法規體系建設，發現我國對藥品法規的立法主要分為四個層級。截至2018年4月，我國藥品法規改革的具有代表性法規、指導原則、公告匯總見表2。

表2 我國藥品法規改革的具有代表性法規、指導原則、公告匯總

2.3 藥品新政對行業的影響

為了加快我國醫藥產業快速發展，不斷提高藥品和醫療器械的質量和標準，同時公眾用藥需要，解決審評中存在的“注冊申請資料質量不高、多次發補”等問題，提高審評審批效率，避免仿制藥重復建設、重復申請，縮短仿制藥質量與國際先進水平存在的差距；縮短臨床急需新藥的上市審批時間等問題，我國于2015年8月18日，正式發布《國務院關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》，該文件的實施為我國藥審制度的改革奠定了基礎。

首先，該文件中提出要推進仿制藥質量一致性評價。要求對已經批準上市的仿制藥，按與原研藥品質量和療效一致的原則，分期分批進行質量一致性評價。隨著一致性評價工作的開展，化藥行業洗牌不可避免，大批老文號清理出市場，為新藥進入市場減少市場競爭，據不完全統計，截止2018年4月，CDE已經三次發布通過一致性評價產品目錄。

其次，該文件中開展藥品上市許可持有人制度試點，允許藥品研發機構和科研人員申請注冊新藥，藥品研發機構和科研人員不能申請藥品注冊的弊端，極大地鼓舞了藥品研發工作者的熱情。同時，強化申請人主體責任，嚴格要求申請人要按照規定條件和相關技術要求進行申請。

再次，該文中提出“健全審評質量控制體系，全面公開藥品醫療器械審評審批信息”，向社會公開審評信息，提高審評審批透明度 。在提高透明度的同時，健全處罰機制，嚴肅查處注冊申請弄虛作假行為，規范申請人的行為。尤其是存在多年的臨床數據造假問題，逐步推行臨床數據檢查的常態化，助力注冊管理體系的良性發展。

最后，該文中提出“簡化藥品審批程序，完善藥品再注冊制度”，大力推行藥品與藥用包裝材料、藥用輔料關聯審批，將藥用包裝材料、藥用輔料單獨審批改為在審批藥品注冊申請時一并審評審批。在改革的過程中，借鑒歐美的DMF[4](Drug Master File,)管理制度，建立登記平臺對原輔包產品進行管理，同時，強化了制劑企業在關聯審評中的主體地位，從根本上提高了藥品的質量。

3 以往注冊工作中存在的問題與不足

3.1 藥學資料準備過程中存在的主要問題

眾所周知，CDE已于2015年11月舉辦《仿制藥受理技術要求專題研討班》，會中對藥學審評技術審評要求進行宣貫，并對審評過程中的受理資料存在的不足進行剖析。

通過對會議資料進行整理，藥學資料存在的主要問題見表3。

表3 藥學申報資料常見問題匯總

表3(續)

2017年3月發布的《2016年度藥品審評報告》[5]中同時也提到，仿制藥藥學工藝、質量標準等研究存在較大缺陷，穩定性研究存在不足；前期研究不夠充分，與審評要求差距過大，導致申請人未能按期完成補充資料或在后期主動放棄補充資料，故希望大家在以后的工作中規避以上問題的發生。

3.2 研制、生產現場存在的主要問題

藥品注冊現場核查是規范藥品研制秩序、從源頭上保證藥品安全有效的重要舉措[6]。為了更好地配合藥品注冊現場的管理工作，我國于2008年正式發布《藥品注冊現場核查管理規定》，從研制現場、生產現場兩方面多因素、多層次地進行標準劃分。隨著藥品新政的實施，各省市先后對制劑藥學、原料藥藥學、中藥藥學、藥理毒理、臨床試驗等8個方面現場核查要點進行完善，予以指導現場核查管理工作。

2017年6月發布的《2016年度藥品檢查報告》[7]指出：通過藥品注冊現場核查，發現我們制藥企業仍存在數據可靠性不足、工藝驗證不充分、生產工藝不穩定、關鍵工藝參數未進行充分研究等方面的問題。例如，檢驗數據不能追溯，批生產記錄不完整；在動態生產過程中，存在偏差等問題，嚴重影響到現場核查管理工作。

4 新形勢下的注冊思路轉變與措施

2007年6月發布的《藥品注冊管理辦法中》第十條明確規定""辦理藥品注冊申請事務的人員應當具有相應的專業知識，熟悉藥品注冊的法律、法規及技術要求。"在此形勢下，催生了藥品注冊專員(regulatory affairs specialist，即RA)這一職業，以協調藥監部門和企業的注冊管理工作。那么，作為藥品注冊管理的主要參與者、執行者，在新的藥政形勢下應該有哪些轉變和措施呢？

其實，藥品注冊專員的崗位職責無外乎以下幾方面：諸如，感知法規、指導原則的變化，規避企業申報過程中的風險；追蹤公司項目的實施進度，溝通其他部門解決研究過程中存在的不足，完成注冊資料的提交；指導注冊現場核查準備工作等等。

在新的形勢下，藥品注冊專員更應做好以下方面：

首先，在保證工作的前提下，對個人定位進行調整，重新定位，突破自我。比如說，通過學習提升自己對法規的掌握程度，實現由"資料員"到"法規專家"的轉變，使自己能站在更高地層面對全生命周期內藥品管理進行把控，切實做好藥品注冊管理的過程管理。

同時，做好全生命周期內藥品管理的把關人，實現從"關注注冊環節"到"整個研發、生產過程"的變化，切實完成藥品的全生命周期管理。也就是說，藥品注冊專員應從產品立項開始、逐步跟進藥學研究、非臨床研究、注冊申報、現場核查、上市后生產等環節。

5 結束語

通過對我國新的藥政變革進行梳理，并結合國內外的藥政環境進行分析發現，新的藥政形勢對藥品注冊管理工作提出了更高地要求，同時，也凸顯了藥品注冊管理人員的作用。同樣，機遇與壓力共存，藥品注冊管理人員更應注重自我能力提升，做到有備而無患，切實履行好工作職責，助力我國醫藥發展。