絕經后骨質疏松癥患者血清ICTP、PINP與血脂相關性的研究

甘衛冬 眭承志 林振原 樊孝俊 陳舒強 蘇春濤 陳祺

廈門大學附屬第一醫院，福建 廈門 361003

骨質疏松癥是絕經后婦女的常見病，因其骨礦物質及有機質的減少，骨代謝紊亂，骨小梁變細變少，其重要的并發癥就是易發病理性骨折，對絕經后女性的生活質量影響很大；隨著現代生活飲食結構的改變，并且隨著年齡的增加，絕經后包括雌激素等激素水平的改變，脂類代謝紊亂、血脂水平升高是常見的疾病。腰背部疼痛，甚至周身疼痛是大部分絕經后骨質疏松癥女性的主訴癥狀，臨床上血脂水平異常、高脂血癥往往無任何癥狀，而高脂血癥是心血管神經系統疾病的高危因素，筆者在臨床實踐中發現絕經后骨質疏松癥患者的血脂水平較高，成骨代謝指標、破骨代謝指標與血脂之間存在一定的關聯性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

骨質疏松癥組: 122例，所有病例均來自2015年1月至2016年6月就診于廈門大學附屬第一醫院康復醫學科的絕經后骨質疏松癥的女性患者。正常對照組：122例，所有病例均來自2015年1月至2016年6月于廈門大學附屬第一醫院體檢中心體檢的無骨質疏松癥的正常絕經后女性。兩組觀察對象在年齡、絕經年齡等一般基本情況差異比較均無明顯差異，具有可比性(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者身體條件基本情況比較Table 1 Comparison of the basic conditions between patients in the two groups

1.2 納入標準與排除標準

骨質疏松癥組納入標準：①參照WHO骨質疏松癥1994年診斷標準[1],骨密度值T值低于同性別、同族別、健康青年的骨密度峰值骨量2.5個標準差為骨質疏松癥。②絕經1年以上的女性，有腰背部疼痛、活動不利等臨床癥狀。③愿意配合本次臨床研究，同意簽署知情同意書。

正常對照組納入標準：①骨密度值在正常范圍內。②絕經1年以上的女性，無腰背部疼痛、活動不利等臨床癥狀。③愿意配合本次臨床研究，同意簽署知情同意書。

排除標準:①1年內有骨折病史或行卵巢切除手術史。②近半年有服用骨化三醇、鈣片、類固醇激素、降鈣素、阿侖膦酸鈉等影響骨代謝的相關藥物。③患有甲狀腺機能減退癥、甲狀腺機能亢進癥、腎性骨病等可影響骨代謝的疾病。④有肝腎疾病患者。

1.3 方法

本臨床研究在告知患者研究目的、方法等情況下，征得患者同意，與患者簽訂知情同意書后進行。對以上兩組研究對象分別于空腹抽血檢測血清ICTP、PINP的含量與血脂水平(TG、TC、LDL-C、HDL-C)，并對檢測結果重點進行比較分析，總結絕經后骨質疏松癥患者血清ICTP、PINP與血脂的相關性。

1.4 觀測指標

上述兩組研究的患者均在夜間空腹12 h以上，于次日清晨6:30-8:30采靜脈血4 mL,離心分離血清2份。1份用生化分析儀檢測TC、TG、HDL-C和LDL-C。TC測定采用GPO-PAP法,試劑由四川邁克生物科技股份有限公司提供；TG測定采用GPO-PAP法,試劑由四川邁克生物科技股份有限公司提供；HDL-C測定采用CAT法，試劑由四川邁克生物科技股份有限公司提供；LDL-C測定采用清除法,試劑由四川邁克生物科技股份有限公司提供；另1份血清即刻儲藏于-70 ℃冰箱以待檢測血清ICTP、PINP,血清PINP、ICTP的測定采用放射免疫分析法，試劑盒由法國CISBIO提供，按說明書操作，標本應注意避免溶血，γ測量的計數儀由合肥眾成機電技術開發有限公司提供的DFM-96型放射免疫γ計數器，曲線擬合采用四參數法。

1.5 數據的統計學處理

所得試驗數據采用SPSS 17.0軟件進行統計分析，計量數據用均數±標準差，均數比較采用方差分析，采用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 血脂水平比較

兩組血脂水平比較，骨質疏松癥組TG、TC、LDL-C高于正常對照組(P<0.05)，骨質疏松癥組HDL-C低于正常對照組(P<0.05)，詳見表2。

表2 骨質疏松癥組與正常對照組血脂水平比較Table 2 Comparison of serum lipid levels between osteoporosis group and the control group

2.2 骨代謝指標比較

兩組骨代謝指標ICTP、PINP比較，骨質疏松癥組PINP低于正常對照組(P<0.05)，骨質疏松癥組ICTP高于正常對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 骨質疏松癥組與正常對照組ICTP、PINP比較Table 3 Comparison of ICTP and PINP levels between osteoporosis group and normal control group

2.3 PINP與TG、TC、LDL-C、HDL-C的相關性分析

PINP與TG、TC、LDL-C、HDL-C的相關性分析表明PINP與TG、TC、LDL-C呈負相關，而與HDL-C呈正相關。詳見表4。

表4 PINP與TG、TC、LDL-C、HDL-C的相關性分析Table 4 Correlational analysis between PINP and TG, TC, LDL-C, and HDL-C

2.4 ICTP與TG、TC、LDL-C、HDL-C的相關性分析

ICTP與TG、TC、LDL-C、HDL-C的相關性分析表明ICTP與TG、TC、LDL-C呈正相關，而與HDL-C呈負相關。詳見表5。

表5 ICTP與TG、TC、LDL-C、HDL-C的相關性分析Table 5 Correlational analysis between ICTP and TG, TC, LDL-C, and HDL-C

3 討論

骨量和骨質結構的維持需要大量的成骨細胞分泌足量的膠原性蛋白和非膠原蛋白，而骨組織是一個動態穩定的過程，正常情況下破骨細胞擁有一定的活性，將一些陳舊的、衰老的骨組織吸收代謝分解。而當病理情況下，破骨細胞的活性增加，骨吸收功能活躍，遠遠超過成骨細胞的成骨功能，成骨與破骨功能失調，骨量流失較快，骨形成能力下降，進而引發骨質疏松癥的發生。臨床中骨質疏松的患者骨代謝相關生化因子的改變及敏感度遠遠早于骨密度的改變，能夠從分子生物學水平動態提供成骨與破骨情況。在骨形成與骨吸收的過程中有一些成骨因子與破骨因子起著重要的調控作用，Ⅰ型膠原交聯羧基末端肽(carboxyterminal cross linked telopeptide of type Ⅰ collagen,ICTP)、Ⅰ型前膠原氨基端前肽(N-terminal propeptide of I type procollagen,PINP)就是重要的有代表性的破骨指標與成骨指標。

PINP是位于起點膠原氨基端的短膠原樣因子，帶羥脯氨酸殘基，是Ⅰ型前膠原羧基端和氨基端伸展肽，是一種細胞外分解產物，能夠生成并分解出前膠原纖維，是成骨特異性指標之一。PINP是Ⅰ型膠原釋放的膠原前肽，能夠維持完整的結構黏附在纖維的表面而在Ⅰ型膠原聚合成纖維過程中起著這要的調控作用，當骨形成活躍時，其在血清中的含量升高，Ⅰ型膠原的生成速度加快，成骨量多[2]。并且晝夜情況、飲食結構、周圍環境溫度濕度及激素等客觀因素對PINP水平的影響較小[3-4]。2011年召開的國際骨質疏松癥研討會[5]上，特別指出PINP是重要的有臨床意義的骨形成因子。

ICTP是Ⅰ型前膠原蛋白經肽內分解酶分解后，在耦合成膠原分子之前，移除了胺端肽原和羧端肽原，膠原分子形成之后在排序進程中發生著交叉聯合，在接下來的病理性骨骼分解的過程中，再次交叉聯合切割而形成的病理性產物。由此可見，ICTP是Ⅰ型前膠原蛋白在分解代謝過程中反復交聯而產生的，機體內由骨膠原蛋白金屬蛋白酶介導的病理降解過程與其密切相關，是理想的、敏感的骨膠原吸收指標。ICTP是終末骨基質代謝而來的，其表達水平能夠體現出Ⅰ型膠原蛋白在血液循環中代謝速度，同時也能反應出同期骨基質的病理性破壞水平[6]。Ⅰ型膠原蛋白的分解過程中按同等比例釋放入血而形成ICTP，并且不再進行性反復降解，能夠敏感的、及時的反映溶骨程度及其范圍，其表達水平與破骨細胞活性的增高是相協同的，同時不受飲食結構的影響，是表現破骨細胞功能和骨吸收水平的重要指標[7]。

絕經后女性由于雌激素等代謝水平的紊亂，直接影響成骨功能，破骨加速，容易并發骨質疏松癥，與此同時也不同程度的影響血脂代謝，造成血脂代謝水平混亂，并發高脂血癥的產生。Orozco等[8]研究發現，絕經早期高水平的低密度脂蛋白女性腰椎和股骨近端骨密度顯著低于血脂水平正常的女性。Tarakida等[9]研究證實，絕經后女性高膽固醇血癥能夠加快、促進骨量的丟失而不經過相關細胞因子通路的傳導。Yamaguchi[10]調查研究絕經后女性骨質疏松癥與血脂水平的相關性,發現骨的脆性及骨的有機質與血脂水平密切相關，高脂血癥的同時往往伴有骨量的丟失及成骨的抑制。Cui等[11]研究發現，絕經后女性低密度脂蛋白水平與股骨近端顯示的骨密度呈負相關，甘油三酯水平與股骨近端顯示的骨密度呈正相關。高的血脂水平如何導致骨質疏松癥發生的具體病理機轉還不清楚，目前認為可能有以下兩種機制[12-13]：①高的血脂水平使得骨髓基質細胞成骨分化功能下降而成脂肪細胞分化功能上調，成骨受到抑制而成脂肪細胞占優勢，進而導致骨質疏松的發生。②高脂血癥使得髓腔內脂肪細胞變多、體積加大，骨髓腔內的血管因脂肪細胞聚集使得骨內壓加大而受擠壓,血流動力學減慢,血供欠佳，骨髓局部的微循環減少，成骨功能下降，骨量丟失，從而導致骨質疏松的發生。本研究發現，骨質疏松癥組血脂水平高于正常對照組，骨質疏松癥患者成骨因子PINP水平下降、破骨因子ICTP水平上調與TG、TC、LDL-C升高及HDL-C降低密切相關，PINP與TG、TC、LDL-C呈負相關，而與HDL-C呈正相關；ICTP與TG、TC、LDL-C呈正相關，而與HDL-C呈負相關。因此，高脂血癥引起的代謝紊亂與骨代謝異常導致的骨質疏松癥的發生存在一定的關聯性，臨床上了解骨質疏松癥的危險因素對于骨質疏松癥的干預具有重要意義，而綜上所述，高脂血癥是骨質疏松癥的一個重要危險因素，但其具體的作用通路、作用靶點有待進一步的研究，這可能是研究骨質疏松癥的另一重要通路。