皮膚惡性黑色素瘤預后的影響因素分析*

劉清，武峻申，戴志兵，籍素芝，江仁兵

（新疆醫科大學第三臨床醫學院，新疆 烏魯木齊 830011）

皮膚惡性黑色素瘤（cutaneous malignant melanoma,CMM）是指腫瘤發病位于皮膚的惡性黑色素瘤（malignant melanoma, MM），在皮膚惡性腫瘤中約占3%[1-2]。中國MM的發病率持續升高，每年新增MM患者＞8 000例[3-5]。不同地區間MM的發病特點也存在差異，在東方的黃種人中，MM的發病部位多位于肢端，BRAF基因突變率約為24.3%[6]；而西方白種人多發于頭面部[7]，BRAF基因突變率達50%[8]。本研究從臨床出發，了解本地區CMM的患病特點，以解決預后評估的難題。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2009年1月-2015年12月新疆醫科大學第三臨床醫學院收治的153例CMM患者的臨床資料。預后指標包括：性別、年齡、腫瘤潰瘍、腫瘤部位、腫瘤厚度、腫瘤分期、BRAF V600E突變、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）、中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio, NLR）、放療、干擾素治療。153例患者行手術切除，所有患者經本院病理科確診為CMM。其中較完整的隨訪資料153例，隨訪率達83.2%。末次隨訪時間為2017年4月。

1.2 實驗分組

153例CMM患者按11項預后指標進行分組。見表1。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 17.0統計軟件，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，比較用Log-rank χ2檢驗，預后影響因素的多因素分析采用Cox回歸模型，P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 153例CMM患者分組情況

2 結果

2.1 生存曲線

共納入153例CMM患者，發病年齡7～91歲，中位年齡58.0歲。截止末次隨訪，本組死亡98例，死亡率為64.1%。153例CMM患者隨訪時間1～115個月，中位生存時間25個月，1、2、3、4和5年的生存率分別為81.7%、64.7%、49.9%、36.3%和23.2%。見圖1。

圖1 153例CMM患者的生存曲線

2.2 CMM患者的生存時間

2.2.1 單因素分析 采用Log-rank χ2檢驗進行單因素分析，發現11組預后指標中，腫瘤潰瘍、腫瘤部位、腫瘤厚度、腫瘤分期、BRAF V600E突變、LDH、NLR是CMM影響患者生存時間的預后因素（χ2=29.870、7.252、58.048、136.788、5.049、33.453和 11.412，P=0.000、0.007、0.000、0.000、0.025、0.000和 0.001）。

2.2.2 多因素分析 采用Cox回歸模型對單因素分析的有統計學意義的7個預后指標進行多因素分析，并且將腫瘤厚度中＜1 mm和腫瘤分期中I期設為啞變量。結果顯示，腫瘤分期、腫瘤厚度、腫瘤潰瘍及NLR是影響CMM患者生存時間的獨立預后危險因素（P＜0.05）。見表 2。

2.3 預后綜合分析

對影響CMM患者預后的獨立危險因素進行綜合分析，根據4組獨立預后危險因素的回歸系數b賦予各組預后影響因素具體分值。根據國內外文獻賦分方式，以回歸系數b接近0.5的指標賦值1分，接近1的指標賦值2分，以此類推分別計算患者的綜合評分（見表3）[9-10]。患者的綜合評分為0～15分。根據綜合評分將153例CMM患者分為3組：低危組（總分0～4分）31例，中危組（總分5～9分）69例，高危組（總分10～15分）53例。低危組、中危組及高危組的中位生存時間分別為60、28和13個月，不同危險組CMM患者的生存時間比較，差異有統計學意義（χ2=115.499；P=0.000）（見圖2）。3組CMM患者的3年生存率比較，差異有統計學意義（χ2=73.911，P=0.000）（見表4）。Ⅱ期各危險組CMM患者的生存率比較，差異有統計學意義（χ2=13.558，P=0.000）（見圖3）；Ⅲ期各危險組CMM患者的生存率比較，差異有統計學意義（χ2=4.009；P=0.045）（見圖4）。

表2 CMM患者預后影響因素的多因素Cox回歸分析參數

表3 變量賦值表

圖2 各危險組患者的生存曲線

表4 各危險組患者的生存情況

圖3 Ⅱ期各危險組患者的生存曲線

圖4 Ⅲ期各危險組患者的生存曲線

3 討論

多數CMM患者就診時已處于預后較差的晚期。本研究中153例CMM患者≥Ⅲ期占48.4%（Ⅲ期占27.5%，Ⅳ期占20.9%），高于歐美國家水平[11]。因此提高人們對CMM的認知及早期治療是改善我國CMM患者預后的關鍵。

目前腫瘤分期、有無潰瘍、厚度是被報道最多的影響預后的因素[11-13]。原發灶厚度、有無潰瘍、有絲分裂率是MM患者預后的獨立危險因素。因科研條件限制，本研究未將有絲分裂率納入預后分析，這也是本研究的局限。雖然本研究中，BRAF V600E突變不是CMM患者預后的獨立危險因素，但是有文獻證實通過檢測BRAF基因突變并采用靶向治療可提高MM患者生存時間[14]。TURK等[15]的研究指出，CMM患者合并腫瘤潰瘍預示其出現轉移的風險更高。WU等[16]通過對127例MM患者的研究發現，原發灶厚度≤2 mm患者的生存時間較＞2 cm患者延長。

本研究中，NLR＜3與NLR≥3患者的生存時間有較大差異，NLR也是影響CMM患者預后的獨立危險因素。有很多研究發現，升高的炎癥指標NLR與MM患者的不良預后有相關性，并且NLR≥3的MM患者的死亡風險將顯著提高[17-18]。本研究153例CMM患者中，炎癥指標NLR≥3患者的生存時間較NLR＜3患者短，這也說明升高的炎癥指標NLR與CMM患者預后較差的相關。ZARAGOZA等[19]也指出，在Ipilimumab治療轉移性黑色素瘤患者前，較高的炎癥指標NLR（≥4）是MM生存率低的獨立預后指標。炎癥指標NLR適合用于在臨床上需要輔助治療或不適合外科手術治療的患者進行預后分析。

在CMM患者的診療過程中，往往具有一個或多個影響預后的因子，即使是同一分期的CMM患者預后也有較大差異，因此對于CMM患者預后的判斷仍需要更加簡單、綜合的手段。國內外對影響MM患者預后的獨立危險因素進行更深入的研究，并根據各因素對MM患者預后的影響程度進行綜合分析[9-10]。KIM等[20]的研究結果顯示，年齡和腫瘤切除狀態為黏膜MM的獨立預后危險因素，并根據患者危險因素的數目進行分組研究。

本研究將Ⅱ、Ⅲ期各危險組CMM患者的生存時間進行比較，同一分期中不同危險組CMM患者的生存率有差異。結果表明，本研究采用的分析方式可簡單、綜合地反映CMM患者的預后，為臨床CMM患者的個體化治療和預后判斷提供參考。