舒肝解郁膠囊對老年阿爾茨海默病伴抑郁病人5-羥色胺和多巴胺水平的影響

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease AD)是老年人常見的神經系統變性疾病,發病率隨著年齡的增加明顯升高。AD臨床表現可分為認知功能障礙和精神癥狀兩個方面,其認知功能障礙的癥狀己為人們所熟知,而精神癥狀是導致病人認知和日常生活功能障礙的一個重要原因。抑郁是AD病人常見的精神癥狀,臨床研究表明AD伴發抑郁的概率高達40%,對于老年AD病人，抑郁的發病率可能更高,但對其識別率卻不足50%[1]。AD病人出現抑郁的原因尚未完全清楚,AD與抑郁的關系尚不明確。有研究表明,AD病人出現抑郁的機制可能與腦內單胺類神經遞質,包括去甲腎上腺素、5-羥色胺(5-HT)和多巴胺(DA)等水平降低有關[2]。舒肝解郁膠囊是由刺五加和貫葉金絲桃兩味藥組成的純中藥制劑,具有顯著的抗抑郁作用。本研究通過觀察疏肝解郁膠囊治療老年AD合并抑郁病人的臨床療效和外周血5-HT和DA的水平變化,探討疏肝解郁膠囊治療老年AD伴抑郁的機制。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2016年1月至2017年6月在我院神經內科門診及住院確診的90例老年AD伴抑郁病人,隨機分為2組,對照組和觀察組各45例。對照組男25例,女20例,年齡66～80歲,平均 (70.4±8.4)歲,漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分為(22.53±3.15)分。觀察組男26例,女19例,平均 (71.5±9.1)歲, HAMD評分為(23.11±3.25)分。2組在性別、年齡及HAMD評分等方面差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.1.1 入選標準:(1)AD診斷標準符合美國精神病學會精神障礙診斷和統計手冊第四修訂版(diagnostic and statistical manual of mental disorders-Ⅳ, DSM-Ⅳ)的診斷標準;(2)頭顱MRI或SPECT診斷符合AD診斷;(3)入組前未服用膽堿酯酶抑制劑,也未服用過疏肝解郁膠囊;(4)以漢語為母語,右利手,檢查合作。(5)抑郁障礙診斷符合DSM-Ⅳ中抑郁癥標準。

1.1.2 排除標準:(1)血管性癡呆、額顳葉癡呆、路易體癡呆、假性癡呆及其他可能引起癡呆的疾病;(2)排除其他精神障礙病史;(3)不能配合完成相關量表檢查者;(4)患有嚴重的軀體性疾病,如癲癇、消化性潰瘍、明顯的心、肝、腎、肺、代謝和內分泌異常等疾病;(5)未按試驗方案規定用藥或療程未結束,出現過敏反應或嚴重不良反應者及試驗中途失訪退出者。

1.2 治療方案及藥品 2組病人均接受臨床常規AD治療,多奈呱齊片(日本衛材)口服,5 mg,1次/d, 4周后調整為10 mg,1次/d,同時進行相應康復治療。觀察組在此基礎上加用舒肝解郁膠囊(成都康弘藥業集團股份有限公司生產,規格:每粒0.36 g,2次/d,每次2粒,批號:150630),治療8周,同期對照組接受安慰劑治療(膠囊安慰劑由我院制劑室制作提供)。

1.3 療效評定及觀察指標 分別于治療前及治療第8周和第12周采用HAMD和蒙特利爾認知評估量表(MoCA)對病人的抑郁狀況及AD的療效進行評定。所有量表均由經過培訓的兩名專業人員對病人進行評分,評分使用盲法(即測試者不知道本試驗的分組情況),測試由職稱為主治醫師以上的專業人員進行。

2組病人分別在治療前、治療第8周和第12周安靜狀態下采集空腹靜脈血,于4 ℃冷室中混勻離心3000 r/min,離心后取血清2 mL置于空白試管中,低溫保存待測。標本統一送實驗室采用酶聯免疫吸附法檢測5-HT、DA水平,試劑盒均購自武漢博士德生物有限公司。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0進行分析,計量資料以均數±標準差表示,組間比較采用t檢驗,P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療前后HAMD及MoCA評分比較 觀察組治療第8周和第12周的MoCA評分均較治療前顯著提高,且均明顯高于對照組;HAMD評分均較治療前顯著降低,且均明顯低于對照組,組間比較差異均具有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組治療前后HAMD、MoCA評分比較 分, n=45)

注:與治療前比較,*P<0.05; 與對照組比較,△P<0.05

2.2 2組治療前后5-HT和DA水平比較 與治療前比較,觀察組治療第8周和第12周5-HT水平均顯著升高,且與對照組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。觀察組治療第12周DA水平較治療前顯著升高 (P<0.05),且顯著高于同期對照組 (P<0.05),但治療第8周DA水平與治療前相比差異并無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組治療前后5-HT和DA水平比較

注:與治療前比較,*P<0.05; 與對照組比較,△P<0.05

3 討論

AD和抑郁的關系目前不十分明確,有許多假設,其中兩種假設被廣大學者認同,即抑郁是AD的發病危險因素和抑郁是AD的前驅臨床表現[3]。AD和抑郁關系的機制復雜,有解剖學機制理論、血管因素理論、炎性機制理論及AD的病理機制理論等[4],抑郁進展為AD的機制可能是由于腦膠質細胞和腦血液中的巨噬細胞介導的慢性炎癥,從而導致神經細胞凋亡和神經元丟失,繼而發展為神經退行性改變[5]。另外研究發現，有抑郁病史的老年AD病人海馬區神經炎性斑(neuritis plaques,NP)和神經纖維纏結(neurofibrillary tangles,NFT)明顯增加,因此推測NP和NFT在抑郁發展為老年AD的過程中發揮重要的作用[6]。隨著對AD伴發抑郁的研究逐漸深入,大量研究發現5-HT和DA作為重要的單胺類神經遞質,與AD的發病密切相關。5-HT和DA可系統地對記憶和學習的腦區進行調節,對人的認知功能起著非常關鍵的作用。隨著人的衰老和AD的發展,5-HT及DA水平呈逐漸下降的趨勢,可進一步影響病人的記憶能力,并影響腦功能的調節作用而致抑郁[2]。神經病理學研究發現,在AD病人中有內側顳葉、海馬和額葉體積的減少以及大腦白質的改變，這些大腦的改變會導致認知功能的損害,其中海馬體積的減少,影響了邊緣系統及其聯絡功能,進而出現抑郁、記憶及認知障礙等癥狀[7]。5-HT可通過影響紋狀體DA的含量與代謝而起到調節精神狀態的作用,并且5-HT含量變化與抑郁癥的程度具有顯著的相關性[8]。

目前針對AD尚無有效的治療方法,而加強AD與抑郁關系的研究有可能給AD的治療帶來新思路。在臨床上抗抑郁藥物主要通過改變腦內的生物胺系統達到抗抑郁療效,對于AD并抑郁病人應用膽堿酯酶抑制劑并不能改善多數病人的抑郁癥狀。目前對于老年AD伴抑郁病人,選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)常為首選的治療藥物,并也取得了一定的臨床療效。但是對于該類藥物老年AD伴抑郁病人耐受性差,常常出現不良反應,不能堅持治療,給治療帶來困難,因此中草藥、植物藥成為研究的重點。舒肝解郁膠囊已在國內外臨床上廣泛用于治療輕、中度抑郁癥[9]。刺五加又名五加參、刺拐棒,具有益氣健脾、益智安神的功效,廣泛應用于神經癥、癡呆、抑郁、腦梗死后腦功能恢復的治療當中。兩者可協同發揮抗抑郁、寧心安神的作用[10-12]。有研究發現,舒肝解郁膠囊可提高帕金森病并抑郁病人血漿中去甲腎上腺素及DA的水平,從而有助于改善病人抑郁狀態[13]。我們前期的研究也表明,其可提高卒中后抑郁病人血清中5-HT和腦源性神經營養因素的水平,從而改善抑郁狀態[14]。本研究顯示,老年AD合并抑郁病人接受舒肝解郁膠囊治療后,能顯著降低病人的HAMD評分，提高MoCA評分,并提高病人血清5-HT和DA水平(P<0.05)。因此疏肝解郁膠囊不但對于老年AD病人的抑郁癥狀改善明顯,并且能夠提高病人的認知功能,相關機制可能與其提高病人血清5-HT和DA水平有關。但是由于本研究臨床樣本量少,機制研究不深,研究時間短等問題,需要臨床進一步深入研究。