地西他濱聯合減量MA方案治療老年急性髓系白血病的臨床觀察

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)是成人最常見的一種白血病,AML在老年中更常見,老年AML是一組預后很差的惡性血液病,主要與以下因素相關:繼發于骨髓增生異常綜合征(MDS)的比例增高,預后不良的核型多見,多藥耐藥基因表達增高。年齡是AML的獨立預后因素之一,5年生存率在年輕病人超過50%,而在60歲以上的AML病人,即使能忍受標準的化療,其生存期也僅6～8個月,5年生存率為5%～15%[1]。由于老年病人體能狀態(PS)差、伴隨基礎疾病、臟器代償能力差以及對化療耐受性差等因素使得治療受限。因此,如何提高老年AML的療效,延長生存期和改善生活質量成為目前亟待解決的問題。地西他濱作為DNA甲基轉移酶抑制劑,能夠誘導DNA去甲基化和造血細胞分化,美國國立綜合癌癥網(NCCN)一線推薦用于中、高危MDS治療,療效肯定。隨著表觀遺傳學研究的深入,人們發現DNA甲基化參與了AML的發病機制,地西他濱延伸用于AML的誘導和鞏固治療,并愈來愈多地被臨床用于治療老年AML,從初步的數據看,使得老年AML病人的緩解率有所提高,生存期也得到了延長。在本研究中我們應用地西他濱聯合減量米托蒽醌加阿糖胞苷(MA)的方案治療老年AML病人,并對近期的臨床療效及安全性進行評價。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2012年10月至2017年5月本院血液科收治并經骨髓細胞形態學、免疫學及細胞遺傳學、分子生物學確診的初治老年AML病人16例,男9例,女7例;年齡60～75歲,中位年齡65歲,按WHO 2008造血與淋巴組織腫瘤分類標準,16例AML病人中M210例、M42例、M51例、M61例及MDS轉化的AML-M22例。所有病人PS評分為0～2分,無嚴重心肺疾病或肝腎功能不全。

1.2 治療方法 予以地西他濱5 d方案聯合減量MA方案誘導,具體方案為地西他濱 20 mg/(m2·d),靜脈滴注持續l h以上,d 1～5;米托蒽醌(mitoxantron,MIT)8～12 mg/(m2·d), d 6～8;阿糖胞苷100 mg/(m2·d),d 6～8;同時予以保肝、護胃及護心對癥處理。當中性粒細胞<1.0×109/L時給予粒細胞集落刺激因子(G-CSF)升高白細胞,同時入住層流病房或層流罩;當血紅蛋白<60 g/L時輸注濃縮紅細胞;血小板<10×109/L時予輸注血小板。緩解后應用原方案再鞏固1個療程,后續鞏固治療根據體質及耐受情況應用地西他濱聯合其他減量方案化療2～3個療程直至再次復發。

1.3 療效評估 參照張之南主編第3版《血液病診斷及療效標準》[2]進行AML療效判定,分為完全緩解(complete remission,CR)、部分緩解(partial remission,PR)及未緩解(no remission,NR)。以CR和PR計算總有效率。

1.4 不良反應 按WHO急性、亞急性化療藥物不良反應分度標準判定。

1.5 隨訪 通過門診、住院病歷查閱及電話進行隨訪,本研究的隨訪截止時間為2017年9月31日,中位隨訪時間為8個月。

2 結果

2.1 臨床療效 16例初診老年AML經1個療程地西他濱聯合減量化療后,7例獲得CR,1例病人予以相同方案再次誘導化療后達CR,PR 3例(18.8%),NR 5例(31.2%),總有效率為50.0%。血液學總有效率(ORR)為68.8%。見表1。

2.2 細胞遺傳學療效 細胞遺傳學預后良好1例[t(8;21)],預后中等13例[正常核型9例,+8,-7,11q-,del(7q)各1例],預后不良2例(復雜核型),治療前共有7例病人發現染色體異常,異常率為43.8%。經過地西他濱聯合方案化療后,2例病人獲得完全細胞遺傳學緩解,1例獲得部分細胞遺傳學緩解,細胞遺傳學總有效率為42.9%。

2.3 不良反應 不良反應主要為骨髓抑制及繼發感染。所有病人均發生Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制,主要為中性粒細胞計數和血小板計數下降。中性粒細胞缺乏(<0.5×109/L) 中位持續時間為14 d (10～21 d),血小板減少(<20×109/L)中位持續時間為11 d (5～22 d)。9例病人在骨髓抑制期發生肺部感染,3例發生敗血癥,1例發生口腔感染,1例發生肛周膿腫,經抗感染治療后均好轉。7例發生Ⅱ度胃腸道不良反應。3例病人出現輕度肝功能異常,經護肝治療后恢復。病人均能耐受本方案而完成化療,未發生藥物不良反應及化療相關死亡。

2.4 隨訪情況 所有病例隨訪至2017年9月31日,在8例CR病人中,5例病人以地西他濱聯合減量MA方案鞏固化療1次后以中劑量阿糖胞苷鞏固化療4療程,檢測微小殘留病灶陰性;1例病人在經2次化療后,未再行化療,以輸血維持;2例病人沒有接受鞏固治療,以中藥維持治療后復發最終死亡。5例NR及3例PR病人均死亡。

3 討論

AML是最常見的老年急性白血病類型,病因不明, 發病率隨著年齡增長而增加,標準的化療方案反應大,骨髓抑制重且再生恢復能力低,并發癥多,老年人不易耐受。另外老年AML病人還存在特殊的生物學特性,如繼發于MDS、預后不良的染色體核型、多藥耐藥基因及相關耐藥蛋白的過度表達,決定了其治療反應差,誘導緩解率低,復發率高,化療早期的死亡率高。近期國內報道中,老年AML病人常規或減劑量化療ORR可達35%～73%,但早期病死率高達11.0%～22.3%[3]。老年AML病人往往不能耐受常規化療,因此對于老年AML,有必要探索一些新藥與傳統化療的聯合應用,在不增加化療相關并發癥的前提下,發揮協同作用以提高療效。

表1 16例老年AML臨床特征及療效

地西他濱是一種去甲基化藥物,具有雙重作用機制,低劑量能激活沉默抑癌基因表達并促進腫瘤細胞分化,高劑量則通過細胞毒作用殺死瘤細胞。近年來已有的研究結果顯示，地西他濱適用于復發難治性MDS、MDS轉化的白血病、復發難治性AML等多種血液系統惡性腫瘤[4-5]。Scandura等[6]研究30例中高危AML病人標準誘導(DA 3+7 方案)前予地西他濱20 mg/(m2·d)去甲基化預激治療,1療程后17例達CR(57%),10例達PR(33%),其中8例經第2療程后達CR,總有效率達83%。地西他濱在MDS中所顯示的良好療效及安全性給其在老年AML中的應用探索奠定了基礎。近年來有多項研究積極嘗試使用去甲基化藥物治療老年AML,且從初步數據來看,使得老年AML的緩解率得以提高,生存期也得到了延長。Cashen等[7]通過一項針對老年AML采用地西他濱[20 mg/(m2·d),連續5 d]的方案進行多中心臨床研究顯示，完全緩解率為24%,結論認為和傳統的化療方案相比,地西他濱的療效和不良反應都具有優勢。Kantarjian等[8]報道的一項針對具有不良或中等遺傳學預后因素且年齡≥65歲的老年初診AML的研究，將病人隨機分為地西他濱[20 mg/(m2·d),連續5 d]治療組242例和小劑量阿糖胞苷或支持治療組243例,共隨訪36個月。相對小劑量阿糖胞苷或支持治療組,地西他濱治療組獲得了更高的緩解率(17.8% 比7.8%),且病人中位生存時間顯著延長(7.7個月比5.0個月)。目前,地西他濱已被NCCN指南推薦用于年齡≥60歲的老年AML病人的一線治療。基于以上研究,我們在地西他濱去甲基化的基礎上,聯合減量MA方案化療治療老年初診AML,試圖探討老年病人的耐受性、不良反應小于常規化療的有效治療方法。本研究中應用地西他濱5 d方案聯合減量MA方案治療16例病人AML,總有效率達68.8%,效果良好,中位生存期為8個月,優于傳統化療。

本研究的主要不良反應為Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制和感染。我們發現,Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制發生率為100%,地西他濱應用后病人發生骨髓抑制時間較晚,骨髓抑制最重時間為停藥后9～12 d,粒細胞減少最低點在化療后12 d, 粒細胞缺乏持續時間長,平均恢復時間為18 d,感染概率大。本組研究中,所有病人化療后均及時入住層流病房或層流罩,有真菌感染史等高危感染病人予以二級預防,其中9例病人發生肺部感染,3例發生敗血癥,1例發生口腔感染,1例發生肛周膿腫,經過積極抗感染、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、對癥支持治療后,病人感染均得到控制,造血功能恢復,無1例因骨髓抑制期合并重癥感染或出血出現治療相關死亡。非血液學不良反應輕微,主要不良反應為惡心、嘔吐及輕度肝功能損害,病人可以耐受,予以對癥治療后恢復。

老年AML相對于年輕病人更易出現不良細胞遺傳學改變,如耐藥基因的高表達及復雜染色體核型[9],易出現誘導失敗、化療耐藥及疾病復發。高蘇等[10]應用地西他濱治療16例復雜核型的MDS和AML病人的臨床研究顯示，有9例病人獲得CR,總體CR率為56.2%,提示地西他濱可以克服核型不良所帶來的預后不良。本組病人治療前染色體異常率為43.8%,治療后細胞遺傳學總有效率為42.9%,其中完全細胞遺傳學緩解2例(28.6%),部分細胞遺傳學緩解1例(14.3%),但未發現其與血液學療效明顯相關,可能與樣本量小及病例選擇有關。

綜上所述,地西他濱聯合減量MA方案治療老年AML安全可行,在血液學及細胞遺傳學上有較高的緩解率,尤其是對于一般情況差,不能耐受高劑量化療的病人,不失為一種新的治療選擇,但由于樣本量較小,尚需要擴大病例進一步驗證。