走進帕金森病

王含

帕金森病溯源

200年前，英國的一名內科醫生詹姆斯·帕金森在自己住所樓上觀察到了幾個鄰居的奇特表現，他們肢體抖動、走路姿勢前傾、動作緩慢。他們的表現，以及后來去他的診所就診的兩例相似的患者，讓他意識到這是一種新的疾病，并促使他完成了一部系列病例報道。他根據觀察到的主要特點將此病命名為震顫麻痹，這部令后世矚目的文獻也以此得名。

大約40年后，另一位法國的著名神經科醫生Jean-Martin Charcot歸納了“震顫麻痹”的四主征，即運動遲緩、靜止性震顫、肌張力增高和平衡障礙。為紀念James Parkinson醫生的這一重要發現，他將“震顫麻痹”改名為“帕金森病”并沿用至今。

這個病的癥狀讓人過目不忘，然而直到100年后，人們才知道它的病變部位在黑質（圖2）——位于腦干的富含黑色素細胞的核團。這種黑色素細胞能夠產生黑色素，因此在病理切片上顯示出兩道眉毛樣形態，而帕金森病患者由于黑色素細胞減少顏色變淡（圖3）。與此同時，殘存的黑質細胞中出現了一些特殊的結構，這些結構被稱為路易小體（圖4），是帕金森病病理學的主要特征。后來發現，這些小體中的主要成分是一種異常聚集的蛋白質——突觸核蛋白，是目前公認的帕金森病的病理學標志。

病理的認識進步并未立即帶來治療上的突破。又過了50年，科學家們才陸續發現了黑質細胞能夠產生一種叫做多巴胺的物質，帕金森病患者由于黑質發生病變，無法正常分泌多巴胺，因此導致了帕金森病的上述癥狀。而補充制備多巴胺的原料（左旋多巴）則可以改善癥狀。至此，醫生們終于找到了治療本病的金鑰匙，左旋多巴也從此成為本病最重要的治療藥物，直至今日。

帕金森病的識別

本病并不罕見，可見于從青少年到老年的各個年齡段，男性略多于女性。在65歲以上的人群中，本病的患病率為1.7%，隨著年齡的增長，這一比例逐漸增高。目前全球估計有帕金森病患者500萬，中國占了將近一半，而且據測未來隨著人口老齡化的加劇，中國有望成為帕金森病人口的世界第一大國。如此眾多的患病人口，為家庭和社會帶來的負擔是難以想象的。帕金森病診療的進步不僅僅是醫學問題，更是社會公共衛生問題。解決的第一要務是提高對帕金森病的識別能力。

當年James Parkinson醫生觀察到的主要運動癥狀仍然被廣泛認可（圖5），是診斷帕金森病的門檻。其中動作緩慢是最關鍵的表現，患者可以感覺到刷牙、打雞蛋、搟餃子皮等精細動作不靈活，走路時手臂不會自如擺動，寫字變小，表情變得平淡等。很多患者會出現手的顫抖，術語稱為震顫，是帕金森病的常見表現，但這并非所有帕金森病患者必備的特點。有些患者就僅有肢體的僵硬感，沒有震顫，被稱為非震顫型帕金森。隨著病程的進展，患者逐漸會出現走路不穩，容易摔倒，最終不能獨立行走，需要依靠輪椅或臥床。在沒有發現左旋多巴之前，患者的癥狀發展迅速，極為痛苦。

此外，帕金森病還具有很多非運動癥狀（圖5），包括嗅覺失靈、情緒低落、睡眠問題、智能減退、小便頻急、頑固性便秘等。如果說帕金森病是一副拼圖，每個癥狀都是拼圖的一小塊，那么這幅拼圖已經由幾塊變成了幾十塊。隨著我們認識的不斷深入，帕金森病的概念逐漸從一個單純的神經科疾病，擴展為全身多個部位受到牽連的系統性疾病。

在前面提到的非運動癥狀中，有些是在帕金森病的運動癥狀出現之后發生的，例如智能減退。有些則早在帕金森病運動癥狀出現之前就表現出來，例如便秘、情緒低落、嗅覺失靈。有一種睡眠障礙表現為在睡夢中大喊大叫、拳打腳踢，仿佛做噩夢一般，可能打傷自己或同床的人，甚至于從床上掉下來。我們稱之為快動眼期睡眠行為障礙，簡稱RBD，經常早于帕金森病數年甚至十余年發生。是當前非常重視的一種早期臨床現象，認為是帕金森病的預警征象。

帕金森病的治療

帕金森病是一個慢性病，多數患者的病程都在十年以上，需要終生治療。由于癥狀緩慢加重，目前沒有徹底治愈的辦法，因此治療的目標以改善患者生活質量為主，盡可能保持患者長時間的功能獨立。為此，治療的辦法也需要從多角度考慮，包括藥物、手術、功能康復、心理、營養等，經常需要多學科的共同參與。

藥物治療目前是帕金森病患者的主要治療手段，治療的原理基于多巴胺學說。前面曾經提到，帕金森病的患者由于具有產生多巴胺能力的神經細胞（也叫神經元）減少，導致腦內多巴胺的數量不足。神經元之間的溝通是通過細胞之間的聯系結構（突觸）完成的，突觸之間的信息傳遞靠的是遞質做敲門磚。如果沒有敲門磚，門就打不開，信號就傳遞不過來，也就不能執行前一個神經元發出的指令。

多巴胺就是這樣的一種敲門磚。因此，治療的方法包括：（1）補充制備多巴胺的原料（如左旋多巴類藥物）；（2）調節多巴胺發揮作用需要的受體（多巴胺受體激動劑類藥物）；（3）減少多巴胺分解以提高腦內濃度（一些酶抑制劑）；（4）抗衡多巴胺減少導致腦內相對過多的神經遞質（如對抗乙酰膽堿藥物）等等（圖6）。通常，這些方法能夠使癥狀在相當長的時間里得到控制。

但是，由于本病持續進展的特點，患者服藥的次數、劑量、種類都逐漸增加，到一定階段，就不再能達到理想的控制效果，且會出現藥物相關的并發癥。此時，有一部分患者可以考慮接受手術治療。目前比較常用的方法是在大腦的相關病變部位放置一根微小的電極，俗稱“腦起搏器（DBS）”。

與前面所講的多巴胺理論不同，腦起搏器治療是基于大腦神經網絡理論。如前所述，每個神經元都有突觸與附近的神經元相聯絡，如同家門前的小路，有些小事在局部就可以解決了（圖8）。而我們的大腦有幾百億個神經元，要完成比較大的動作或任務則需要通過高速公路來實現，高速公路是結構不相鄰、但功能相關的神經元之間的聯絡方式，通過它可以高效、準確地完成指令，這就是神經網絡。通過立體定向設備，腦起搏器可以被精準地放置在神經網絡中的關鍵部位，類似于交通樞紐（圖9），通過體外的控制裝置對交通樞紐發放一定頻率的刺激，從而讓整個通路上的神經元興奮以產生癥狀控制的作用。需要說明的是，這種起搏器的放置仍然是一種對癥治療的辦法，不能夠根治本病。但通過藥物和手術的共同作用，的確能夠延長帕金森病患者有質量的壽命。

帕金森病的預防

帕金森病能否預防是很多人都關心的問題。遺憾的是，雖然我們已經找到了本病的核心病理表現——一種在神經元里異常堆積的蛋白質（突觸核蛋白），但是還沒有成功地實現預防這種病理特征形成的方法。許多在動物實驗中發現可能有效的藥物和方法，在人類藥物試驗中紛紛敗下陣來。主要原因是導致帕金森病發病是多因素的，目前認為是遺傳和環境共同作用的結果。攜帶某些基因會導致帕金森病發病的高風險，有些環境因素（例如重金屬、殺蟲劑等職業暴露）會讓本病更容易發生，還有些患者的發病與年齡的老化不無關系。因此，不同的發病原因導致了發病途徑的差異，以及臨床表現上的不盡相同，這種差異性我們稱之為異質性。異質性越高，從發病源頭上解決的難度就越大。

但是，上述已知的環境致病因素也提醒我們在職業和環境接觸中，要盡可能避免或減少有害因素的暴露。此外，我們也發現了一些具有保護性的因素，例如體育鍛煉、咖啡因等。太極、瑜伽、探戈等活動也被證實可以延緩帕金森病患者的病情進展。因此，健康的生活方式和體育鍛煉看來仍然是普適的健康法則，對于帕金森病也不例外。

從另一個角度，我們也需要關注帕金森病的早期表現，以寄希望于早期進行預防的干預。這些早期表現會早于帕金森病的經典運動癥狀出現，例如前文提到的RBD、便秘、嗅覺減退、抑郁，當這些表現出現時，要想到是否有發生帕金森病的可能。目前有用于研究的前驅期帕金森的標準，通過相關因素和表現的計算，得出發病的機會值。但是，這仍持續需要大規模的研究加以驗證。

未來，隨著精準醫學的推進，我們將更加注重對于帕金森病基因方面的研究，希望以具有共同遺傳特征的患者做為研究對象，最大程度地降低異質性帶來的難度，從神經保護的角度尋找具有能夠修飾病程的治療辦法。

帕金森病是一種慢性、進行性、出現全身多個部位表現的神經變性病，發病時間段從老年到青少年，并不罕見。本病尚不能治愈，目前已有的藥物和手術等對癥治療的辦法，能夠在一定時間內有效改善癥狀。因此，提高和普及對本病的認識能夠使患者早受益。神經保護和疾病修飾治療的研究是本病的發展方向，對本病發病機制多元化的研究有助于早日實現本病的對因治療。