原發性血小板增多癥并急性肺栓塞1例

張正 李屏（通訊作者） 潘家義 沈正 胡歡

（1貴州醫科大學 貴州 貴陽 550004）

（2貴州醫科大學附屬醫院 貴州 貴陽 550004）

1.資料

患者，女，78歲，因“胸悶、氣促5天”于2017年10月27日入院。入院前5天出現活動后胸悶、氣促，癥狀加重至出現呼吸困難、全身乏力、下肢浮腫，伴心悸，偶有咳嗽、咳痰，無咯血、胸痛不適。有“下肢靜脈曲張”病史5年。否認“高血壓、糖尿病、冠心病”病史。入院查體：體溫36.6℃，脈搏112次/分，呼吸23次/分，血壓117/80mmHg（1mmHg=0.133kPa），口唇發紺，氣管居中，頸靜脈怒張，雙肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕性啰音，心界無明顯擴大，心率112次/分，律齊，三尖瓣區聞及收縮期雜音。肝臟肋下2cm可觸及，質軟，無壓痛，肝頸靜脈征陰性，余腹部查體未見異常，雙下肢輕度對稱性凹陷性水腫，雙側足背動脈搏動可。

入院查血常規：白細胞20.93×109/L，血紅蛋白114g/L，血小板1455.00×109/L。血小板聚集率（Max）41.20%。動脈血氣：pH 7.493，PaCO224.70mmHg，PaO252.40mmHg。D-二聚體479ug/L，次日（10月28日）復查585ug/L。cTnT 0.052ng/ml，CK-MB 12.96U/L，BNP 14278pg/ml。腫瘤標記物均陰性。心電圖：竇性心律，HR 116bpm；T波改變（V3～V6）。超聲心動圖：右心增大（右房徑57×49mm，右室前后徑32mm），三尖瓣大量反流（血流多普勒反向流速362cm/s），肺動脈高壓（估測肺動脈收縮壓63mmHg）。下肢血管超聲：雙側下肢深靜脈及大、小隱靜脈未見明顯血栓。

患者胸悶、氣促、呼吸困難癥狀典型，D-二聚體升高，故考慮急性肺栓塞可能，入院后即予依諾肝素鈉（4000u皮下注射q12h）抗凝治療，連用8天后停用，血小板計數偏高予阿司匹林（100mg/d）聯合氯吡格雷（75mg/d）雙聯抗血小板聚集治療，3天后復查血小板計數1511.00×109/L，為避免阿司匹林增加出血風險[10]而停用。10月28日完善肺動脈CT血管造影（CTPA）提示右肺動脈主干遠端、右下肺動脈及其分支、左下肺動脈分支多發栓塞（圖1、2），明確診斷后予尿激酶10萬IU靜脈泵入（每天4次）溶栓治療，3天后（10月31日）復查CTPA提示原右肺動脈主干遠端栓子未見，右中上肺動脈、雙下肺動脈及其分支栓塞情況較前稍好轉（圖3、4），后續用至7天換用利伐沙班片（10mg/d）維持抗凝治療；根據患者臨床癥狀、體征、腦利鈉肽前體及超聲心動圖檢查結果考慮急性右心衰竭，予去乙酰毛花苷、多巴酚丁胺強心，呋塞米利尿和培哚普利抑制心肌重塑、琥珀酸美托洛爾控制心室率等糾正心衰治療。

為明確血小板增多病因診斷行骨髓穿刺+活檢術，相關結果回示：骨髓細胞學：血小板分布多，粒系增生。骨髓活檢：骨髓造血組織增生明顯低下，網狀纖維明顯增加，未見其他異常。融合基因：CALR-p.L367fs*46/CALR-p.K385fs*47陽性，JAK2V617F陰性，MPL基因序列分析未檢測到常見突變，BCRABLp190、p210陰性。明確診斷原發性血小板增多癥并予一線降細胞藥物羥基脲（0.5g bid）口服治療。經對癥治療患者胸悶、氣促、缺氧癥狀緩解，肺功能和心功能恢復可，復查D-二聚體193ug/L，白細胞8.81×109/L，血小板1187×109/L。患者于2017年11月15日出院，最后診斷：（1）急性肺栓塞；（2）急性右心衰竭 右心擴大 心功能III級（NYHA分級）；（3）原發性血小板增多癥。院外規律服用氯吡格雷、利伐沙班、羥基脲和糾正心衰等藥物治療，3月后門診復查血常規提示：白細胞5.66×109/L，血紅蛋白104.00g/L，血小板353.00×109/L。

2.討論

原發性血小板增多癥（ET）是一種骨髓增殖性疾病，可發生于任何年齡，女性多見，臨床主要表現為血栓形成和出血傾向[1]。國內天津血液病研究所藍海峰等通過對438例ET患者的回顧性分析研究結果顯示23.1%的患者有出血癥狀，19.6%的患者有栓塞癥狀，34.0%的患者在初診時無明顯臨床癥狀，33.1%的患者是在診治其他疾病時發現該病[2]。本病腦血管事件發生率最高，其次為心血管事件和下肢深靜脈血栓[3]。Rossi等研究顯示，約9.4%的ET患者罹患心肌梗死[4]。國內有較多個案報道，同時也有關于ET并腦梗死或心肌梗死多數病例的回顧性分析[5-8]。由前述相關報道可見ET合并靜脈系統栓塞與動脈系統栓塞相比較為少見，目前國內僅有沈維勤[9]等報道的ET并發肺栓塞一例。故通過本病例報道及討論分析提高臨床醫師對ET并急性肺栓塞的臨床認識水平。

本例患者血小板計數持續升高＞450×109/L，骨髓活檢提示網狀纖維明顯增加，CALR基因突變，故根據2016版診斷標準[10]ET診斷明確。血栓是影響ET患者生活質量和降低患者壽命的主要因素。靜脈血栓栓塞的危險因素主要包括可以導致血液粘滯度增高、血液高凝狀態、血管內皮損傷的因素，即所謂的“Virchow”三要素[13]。肺血栓栓塞癥（PTE）為靜脈血栓栓塞的一種，年發病率為100/10萬～200/10萬，是第三大常見的心血管系統疾病[11]，是由內源或外源性栓子阻塞肺動脈引起的肺循環和右心功能障礙的臨床綜合征[12]。本例患者呼吸衰竭和右心功能障礙典型，多次查外周血血小板計數持續性升高，無其他常見血栓形成的高危因素，因此危險因素考慮為ET，綜合病史及相關輔助檢查考慮內源性栓子所致的急性肺栓塞。此外，靜脈曲張是肺栓塞的弱易患因素之一[12]，本例患者有“下肢靜脈曲張”病史5年，其急性肺栓塞發病是否與既往靜脈曲張病情進展所致靜脈血管內皮功能異常相關有待進一步的基礎或臨床研究證實。

目前對懷疑急性肺栓塞患者采取“三步走”的診斷策略[12]，首先進行臨床可能性評估，然后進行初始危險分層，最后逐級選擇檢查手段明確診斷。結合本例患者血漿D-二聚體水平大于500ug/L提示急性肺栓塞可能性大，在盡早開始應用低分子肝素抗凝治療同時完善CTPA檢查后明確診斷急性肺栓塞。本例患者早期、足量應用低分子肝素抗凝、尿激酶補救性溶栓治療、抗血小板聚集及恢復期規律等口服抗凝藥物治療可能是本例患者臨床預后良好的因素。

急性肺栓塞發病48小時內開始溶栓治療療效最好，對于有癥狀的急性肺栓塞患者在6-14d內溶栓治療仍有有一定作用[12]。溶栓治療可以迅速溶解血栓，恢復肺組織灌注，逆轉右心衰竭，增加肺毛細血管血容量及降低病死率和復發率[12]。歐美多項隨機臨床試驗證實，溶栓治療能夠快速改善肺血流動力學指標，提高患者早期生存率[12]。國內指南[12]建議急性肺栓塞尿激酶的用法為20000IU/Kg/2h靜脈滴注。本例患者溶栓時間在發病后7天左右，同時為規避ET出血風險，故實際應用40萬IU/d分次靜脈泵入，3天后復查CTPA原右肺動脈主干遠端栓子消失，余血管栓塞情況較前稍好轉，連用7天后與低分子肝素同時停用，換用利伐沙班口服抗凝治療，院外隨訪復查患者預后良好。

綜上所述，本例患者從臨床癥狀、體征和實驗室檢查陽性結果出發及時確診急性肺栓塞，同時積極尋找病因確診ET，患者整體預后良好可能得益于及時明確診斷并予溶栓、抗凝、抗血小板聚集、降細胞等治療，同時積極抗感染和利尿、強心糾正心衰治療也是促進患者病情恢復避免并發癥的主要原因。故按照國內外最新研究證據制定的急性肺栓塞“三步走”診斷策略能夠及時明確診斷急性肺栓塞，根據危險分層積極早期再灌注干預并合理應用抗凝藥物，同時對癥支持治療、糾正可逆轉的危險因素、重視原發疾病的治療可能是急性肺栓塞患者獲得良好預后的關鍵。