晚期非小細胞肺癌內科治療進展

劉玉山 劉連珍

【摘 要】非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常見的組織學類型，約占肺癌總數的85%，并可進一步分為腺癌、鱗狀細胞癌等。隨著肺癌精準治療時代的到來，NSCLC又被分為驅動基因陽性和驅動基因陰性2種類型。目前對于驅動基因陰性的NSCLC患者，鉑類為基礎的化療方案仍是治療的基準；抗血管藥物也逐漸成為肺癌治療的重要手段。而對于驅動基因陽性的NSCLC患者，除標準的1代EGFR-TKI、ALK-TKI等藥物外，目前已經發展出第2、3代藥物用于一線或耐藥后的治療。針對免疫檢查點的抑制劑成為NSCLC治療的新方向。文中總結了近年來晚期NSCLC化療、抗血管治療、靶向治療、免疫治療領域的新進展。

【關鍵詞】非小細胞肺癌；化療；靶向治療；抗血管治療；免疫療法

【中圖分類號】 R967

【文獻標志碼】B 【文章編號】1005-0019（2018）08-294-01

眾所周知，無論國內還是全球范圍內，肺癌的發病率和死亡率都很高，其中非小細胞肺癌（NSCLC）在其組織分型中所占比例高達85%。對于早期和局限性病變一般選擇手術切除，但是由于NSCLC患者確診時多已處于晚期而失去手術機會。隨著對晚期NSCLC治療的深入研究，化療、靶向治療以及免疫治療都在不斷發展。本文就從以下幾個方面進行介紹。

1 晚期非小細胞肺癌化療

對于驅動基因陰性的非小細胞肺癌患者，鉑類為基礎的化療方案仍是治療的基礎，其有效率為25%～30%，中位生存期8～12個月，1年生存率為40%。除一線化療以外，維持治療及二線化療方案進一步改善了晚期非小細胞肺癌患者的結局[2-3]。近年來，隨著化療藥物的發展，尤其是培美曲賽等新型化療藥物的問世提高了非鱗NSCLC治療的有效率，并改善了患者的生存和生活質量。在肺癌精準治療時代，對于精準化療方法的探索一直沒有止步；但至今個體化化療仍未走出困境，以ERCC1、RRM1、B-tublin等作為耐藥基因指導化療的臨床研究大多數以失敗告終。盡管如此，近年來在精準化療的道路上仍在進行不懈的探索。循環腫瘤DNA（ctDNA）是腫瘤患者血液中游離的來自腫瘤的DNA。ctDNA的絕對量和腫瘤負荷密切相關，故可用于檢測化療的治療效果。對FASTACT-2試驗中的部分患者EGFR-ctDNA進行動態監測，研究者發現接受吉西他濱/順鉑加安慰劑患者EGFR-ctDNA水平出現先降低后增高的趨勢[4]。此外，也有研究利用ctDNA檢測KRAS突變負荷，從而監測接受化療的非小細胞患者療效變化。抗體偶聯藥物（antibody-drugconjugate，ADC）由強細胞毒性的化療藥物通過鏈接物與單抗偶聯形成，具有高效低毒性的特點，兼具小分子藥物的強殺傷性和單抗高度的靶向性，可精確地將化療藥物導航至腫瘤細胞，在最近十年獲得了迅速發展，其高度特異性決定了ADC藥物相比傳統化療藥物具有更大的安全治療窗。ADC藥物的單抗部分決定了藥物靶向的癌種，如靶向小細胞癌的CD56，針對非小細胞肺癌的NaPi2b等。腫瘤相關鈣信號傳導蛋白-2（Trop-2）在多數實體瘤中高表達。近期，一項單臂、多中心試驗研究了Trop-2ADC藥物SacituzumabGovitecan治療NSCLC患者的療效，主要終末指標設定為安全性和客觀反應率，次要終末指標為無進展生存期和總生存時間。54例標準治療失?。ò庖咧委熯M展）患者入組，客觀反應率為19%，中位反應持續時間為6個月，從而提示NSCLC精準化療未來可期，但道路曲折。

2 靶向治療

EGFR-TKI為NSCLC靶向治療研究揭開了序幕。EGFR-TKI通過競爭EGFR細胞內激酶的催化位點，從而阻斷EGFR激酶的活性，干擾細胞的異常增殖，最終促進凋亡。其中吉非替尼對于晚期NSCLC基因突變者療效顯著。且在之后的OPTIMAL[13]中再次證實厄洛替尼的效果。隨著人們研究的不斷深入，阿法替尼作為第二代EGFR-TKI，在進行的LUX-LUNG3和LUX-LUNG6的研究中發現，阿法替尼與標準化療方案比較，可顯著改善患者OS，其中EGFRDel19突變的患者更加明顯，且發現這種結果在L585R和Del19不同的突變類型中存在區別，因此應對于不同的人群做出分層分析。目前對于靶向治療的研究多集中在肺腺癌上，對肺鱗癌的研究相對較少，Goss在2014年召開的ESMO會議上做出了關于LUX-LUNG8的研究報道。此次試驗主要比較晚期鱗癌對不同靶向藥物的療效。結果提示，在一線化療方案進展后的晚期鱗癌患者中，阿法替尼與厄洛替尼相比，更能顯著降低患者疾病進展的風險。肺癌靶向治療的另一進展是2007年在NSCLC中發現棘皮動物微管相關蛋白樣4-間變性淋巴瘤激酶（EML4-ALK），在2014年ASCO會議上公布的在ALK陽性的非鱗狀NSCLC中，克唑替尼和一線化療相比優勢明顯。有研究顯示：無論是否存在ALK耐藥突變，色瑞替尼均有效，FDA鑒于此，于2014年批準其上市，應用于對克唑替尼耐藥患者的治療。然而，依然需要大量的隨機對照試驗來支持其確切的效果。

3 抗血管治療

肺癌的發生發展及轉移均依賴于腫瘤新生血管生成。以新生血管為靶點，抑制腫瘤血管形成的治療策略已成為肺癌輔助治療的重要手段之一。早在2006年公布的E4599臨床試驗的數據就確立了抗血管治療用于歐美非小細胞肺癌患者一線治療的地位。研究者主要納入初治的晚期或復發性非鱗癌為主的非小細胞肺癌患者，分別給予卡鉑加紫杉醇方案化療以及化療聯合貝伐單抗治療，貝伐單抗組患者中位生存期相比化療組延長2個月（P=0.003）。首個針對中國肺癌患者的Ⅲ期臨床研究（Beyond）證實了貝伐單抗聯合鉑類化療為基礎的一線治療，能使中國非鱗非小細胞肺癌患者顯著獲益。貝伐單抗聯合治療組和化療組的中位無進展生存期分別為9.2和6.5個月（P<0.001），總生存期分別為24.3和17.7個月（P=0.0154）。這些研究結果奠定了抗血管治療在晚期NSCLC治療中不可或缺的地位。

4 總結與展望

隨著靶向治療及免疫治療的發展，晚期非小細胞患者的治療策略由傳統的化療迎來了個體化精準治療的新時代。對于肺癌患者，基因突變的檢測尤為重要，包括EGFR、ALK、ROS1及新出現的治療靶點，如BRAFV600E等。第3代TKI奧希替尼已推薦用于EGFR突變患者一線治療，值得進一步關注。PD-L1的表達也應成為免疫治療療效預測的常規檢測項目，其他如腫瘤突變負荷、CD8+T淋巴細胞浸潤等提供了有益的補充。一線治療的選擇基于患者的基因突變譜及PD-L1表達，對于驅動基因陰性的患者仍然以含鉑兩藥化療為主，驅動基因陽性的患者可采用靶向治療，PD-L1表達陽性（>50%）的患者PD-1/PD-L1單抗治療。二線、三線治療可考慮化療、聯合治療或免疫治療。新型治療靶點的發現，尤其是免疫治療相關的靶點，如抗TIM-3、LAG-3、TIGHT等，有可能為肺癌精準治療帶來新的希望?；谝后w活檢的療效預測指標，療效動態監測指標有助于篩選獲益最大化的特定患者。

參考文獻

[1] ReckM，RabeKF.PrecisionDiagnosisandTreatmentforAdvancedNon-Small-CellLungCancer[J].NEnglJMed，2017，377（9）：849-861.