口服固體制劑的工藝研發(fā)方法應(yīng)用初探

李欣

摘要：藥品在人們的生活中具有很重要的地位，而且作為一種特殊的商品，其生產(chǎn)過程關(guān)系著人們的健康和生命安全，因此，加強(qiáng)對口服固體制劑生產(chǎn)工會的開發(fā)與應(yīng)用，同時采用科學(xué)有效的管理方法進(jìn)行評估和控制，以保證口服固體制劑的質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：口服固體制劑；工藝研發(fā)方法；應(yīng)用

1概述

口服固體制劑是藥品的常見劑型，如，口服顆粒劑、片劑和膠囊等。口服固體制劑的物料通常為固體物料，如起始粉體原料、半成品如制粒后的顆粒、總混顆粒、壓片素片、包衣片等，此外生產(chǎn)中還需要包材如袋子、鋁箔、塑料封膜、標(biāo)簽、紙箱等，這些原料和半成品、包材等均需要在生產(chǎn)流程中進(jìn)行物料輸送，即物料流。

2固體制劑制藥工藝

固體藥劑是使用最為廣泛的藥品，相比于粉末型與液體型制劑，固體藥劑的制作過程非常復(fù)雜，一般情況下，在制作固體藥劑的時候，首先需要根據(jù)藥物的種類與作用將其區(qū)分開來，并進(jìn)行合理的調(diào)配，其次將調(diào)配好的藥物進(jìn)行碾壓，將這些藥物碾至顆粒形狀，由于藥物碾壓后所形成的顆粒都是大小不一的，所以需要對這些藥物顆粒進(jìn)行進(jìn)一步的過篩，過濾掉較大的顆粒，留下的小型顆粒就成為了散劑。最后對這些散劑采用特殊技術(shù)將其制作成顆粒劑。散劑及顆粒劑可以運(yùn)用在膠囊藥品制作中，顆粒劑也可以運(yùn)用在滴丸類藥品制作中。在對片劑藥品進(jìn)行制作的時候，需要把藥物顆粒壓制成片狀。通過以上各種工藝的實(shí)施，就能夠制作出固體藥劑。不過由于固體藥劑的成分以及功效不同，有些固體藥劑在進(jìn)行制作的過程中需要在藥物成分中添加適當(dāng)劑量的輔材，如粘合劑、填充劑等，以此來使固體藥劑在制作完成后能夠達(dá)到相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。在固體藥劑制作的過程中，要比液體藥劑與粉末藥劑復(fù)雜的多，正因如此，才使得固體藥劑比其他藥劑的藥效作用更加明顯。雖然固體藥劑沒有液體藥劑與粉末藥劑容易吸收，但是固體藥劑可以根據(jù)患者的病情來變換不同形態(tài)的藥品，使患者的病情更加容易得到緩解與康復(fù)。

3口服固體制劑生產(chǎn)過程中存在的風(fēng)險(xiǎn)因素

3.1硬件設(shè)施設(shè)備不完善

現(xiàn)在藥品生產(chǎn)企業(yè)中都以新版GMP潔凈級別要求為標(biāo)準(zhǔn)，包括廠房、設(shè)施、設(shè)備及環(huán)境等均按照要求嚴(yán)格執(zhí)行，其中一部分固體制劑生產(chǎn)企業(yè)的廠房特別是老廠房的設(shè)計(jì)很多都不符合修訂后的GMP的標(biāo)準(zhǔn)，所以應(yīng)對老廠房進(jìn)行合理的改造。此外，還有一部分企業(yè)的生產(chǎn)設(shè)備比較落后，以國產(chǎn)為主，還沒有達(dá)到真正的自動化，同時也不具有先進(jìn)的參數(shù)控制系統(tǒng)，有一部分控制功能調(diào)節(jié)的效果不甚理想，無法保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定。另外，檢驗(yàn)用的儀器和設(shè)備，如氣相色譜儀、溶出儀等儀器仍然不夠先進(jìn)，這也是保證檢驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確性的主要因素。

3.2物料管理制度不健全

口服固體制劑生產(chǎn)企業(yè)一般情況下會同時生產(chǎn)幾個品種，一些大的企業(yè)甚至生產(chǎn)達(dá)到幾十個品種，這一類企業(yè)生產(chǎn)用物料種類多、數(shù)量大、而且包裝形式多樣，在一定程度上增加了物料管理的難度。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，自動化立體倉庫以及物料計(jì)算倉儲自動化系統(tǒng)也得到了比較廣泛的應(yīng)用，但是一部分企業(yè)并不具備計(jì)算機(jī)系統(tǒng)故障以及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的評估能力，更沒有制定出有效的應(yīng)對措施。很多的生產(chǎn)企業(yè)在選擇原料和輔料供應(yīng)商方面比較單一，沒有其他備選的供應(yīng)商，因此，一旦原有供應(yīng)商出現(xiàn)問題無法在短時間內(nèi)找到相應(yīng)物料的供應(yīng)商。而個別企業(yè)對生產(chǎn)質(zhì)量意識不夠，同時也疏于管理，使得物料供貨商隨意變更，而藥品質(zhì)量也存在潛在風(fēng)險(xiǎn)。

3.3生產(chǎn)管理水平不夠完善

在我國大部分的藥品生產(chǎn)企業(yè)還不能達(dá)到高要求，仍然停留在實(shí)現(xiàn)質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)要求的階段，大部分企業(yè)無法在較短的時間內(nèi)構(gòu)建起相對完善的工藝監(jiān)督體系，尤其是一些關(guān)鍵的工藝參數(shù)，對于關(guān)鍵質(zhì)量屬性的識別和控制力度不夠，不能夠?qū)λ幤返馁|(zhì)量提供良好的改進(jìn)動力。而且對于一個生產(chǎn)企業(yè)來講，其管理水平也是企業(yè)對一個產(chǎn)品或者工藝深入了解的重要方面，很多企業(yè)對于工藝驗(yàn)證、設(shè)備驗(yàn)證以及計(jì)算機(jī)系統(tǒng)驗(yàn)證等方面與產(chǎn)品工藝有關(guān)的驗(yàn)證理解不夠深入，而且驗(yàn)證的內(nèi)容也不夠全面，很難避免生產(chǎn)過程中交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，在一定程度上影響了產(chǎn)品的質(zhì)量和安全。

4口服固體制劑的質(zhì)量保證措施

4.1選擇適宜參照樣本對比質(zhì)量

首先需要重新評估產(chǎn)品執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的全面性、限度的合理性及方法的完善性實(shí)施分析。評估過程中需要對藥物性質(zhì)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，利用相關(guān)研究及原有的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估，通常選取規(guī)格、劑型相同的原研品作為參照樣品進(jìn)行質(zhì)量對比，對參比品的選擇應(yīng)當(dāng)更加慎重。當(dāng)劑型不同時可采取給藥途徑相同的原產(chǎn)品；在對雜質(zhì)研究時若原研品為普通片劑，而變更品為緩釋片時，可利用雜質(zhì)譜進(jìn)行比較；針對無法確定或獲得的原研品，則需要提供所選擇參比品的依據(jù)；當(dāng)口服固體制劑變更處方工藝后，通常還需要實(shí)施生物等效性試驗(yàn)，對比原研品與處方工藝變更后產(chǎn)品的體內(nèi)溶出是否具有一致性。

4.2雜質(zhì)控制研究

處于安全性的考量，對質(zhì)量研究的一個重點(diǎn)方面就是雜質(zhì)譜的比較。在實(shí)施雜質(zhì)譜對比研究過程中，首先需要藥品變更后的雜質(zhì)種類、含量與參比品的一致性進(jìn)行對比，尤其需要對超過規(guī)定限度的雜質(zhì)進(jìn)行重點(diǎn)關(guān)注，對雜質(zhì)利用參考指導(dǎo)原則實(shí)施進(jìn)一步的研究。

4.3對溶出/釋放度實(shí)施對比研究

對更新藥品的溶出/釋放度進(jìn)行研究是保證藥品藥效的一個重要方面。因此可以對變更后樣品的溶出方法、轉(zhuǎn)速及介質(zhì)等方面是否適用利用方法學(xué)研究進(jìn)行確認(rèn)。若在未變更的情況下也需要對處方工藝適用性以及溶出量測定方法進(jìn)行驗(yàn)證，避免對產(chǎn)品性質(zhì)造成影響。在對比研究溶出度時，需要嚴(yán)格按照變更指導(dǎo)原則的相關(guān)要求進(jìn)行比較，還要與產(chǎn)品的生物藥劑學(xué)分類進(jìn)行結(jié)合，對溶出介質(zhì)、溶出度取樣點(diǎn)實(shí)施適宜的選擇。樣品數(shù)量的制劑單位通常需要選擇12個，以此使統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的可信度得到保證。

5確保藥物制劑的穩(wěn)定性

5.1選擇合適的儲存容器

目前藥品儲存容器常用的材質(zhì)是玻璃，這種材料的主要成分是硅，化學(xué)性質(zhì)較為穩(wěn)定，一般情況下不會與其他物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)。但是任何物質(zhì)構(gòu)成分子即便再穩(wěn)定也是在不斷運(yùn)動的，所以玻璃被用于存放藥品時，也會出現(xiàn)一定的滲透作用；金屬被用于盛放藥品時，雖然具備良好的密封性，但是比較容易被藥品制劑腐蝕，主要原因是大多數(shù)金屬的化學(xué)性質(zhì)不是很穩(wěn)定；塑料容器的價(jià)格較低，但是很容易與藥物制劑發(fā)生各類反應(yīng)，不好掌控；橡膠類化學(xué)性質(zhì)不易與藥品發(fā)生反應(yīng)，會經(jīng)常被用于容器瓶塞使用，但是這種物質(zhì)的吸附能力很強(qiáng)，可能會對藥品的主要成分進(jìn)行吸附，降低藥品使用時的藥效。

5.2注意儲藏溫度和儲藏環(huán)境

主要是針對熱敏感和易受溫濕度影響的藥物，對于這類藥物，要注意儲藏溫度，可以選擇放在適宜的溫度下儲存，或者無菌操作、干燥等，保持藥物制劑的穩(wěn)定性和質(zhì)量。也可以采用特殊的包裝材料，例如真空包裝，如像膠囊那樣包裝，減少藥物制劑與空氣接觸的時間，這樣就可以減少濕度對藥物制劑的影響，保持藥物制劑的藥效。

5.3選擇適宜的藥品包裝

不同的藥品在化學(xué)性質(zhì)上的表現(xiàn)不同，所以為了讓藥品的穩(wěn)定性得到針對性保護(hù)，研究人員應(yīng)根據(jù)藥品的性質(zhì)進(jìn)行包裝材料、顏色、規(guī)格上的選擇，防止藥物與不適宜的包裝發(fā)生作用。一些化學(xué)性質(zhì)活躍的藥品可以進(jìn)行獨(dú)立包裝或是小包裝的形式進(jìn)行處理，或是在包裝中填充一些性質(zhì)穩(wěn)定的氣體，如CO2與N2。合適的包裝可以有效保護(hù)藥品不發(fā)生性質(zhì)變化。同時可以延長藥品的儲存時間。

結(jié)語：

由于輔料性能、質(zhì)量控制水平及生產(chǎn)設(shè)備的不斷提高，為了確保藥效一致，對口服固體制劑工藝進(jìn)行研究變更的過程是無法避免的，而口服固體制劑的工藝具有復(fù)雜性，對其研發(fā)工藝更應(yīng)該需要實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)分析和評估。

參考文獻(xiàn)：

[1]張偉，劉建芳，趙彩霞.口服固體制劑溶出度測定方法的研究與應(yīng)用進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2016.