一例兒童原發性腎性糖尿臨床及家系分析

冼慧文　何國華　劉志剛

【摘要】 目的：探討原發性腎性糖尿的臨床癥狀與基因突變特點。方法：分析1例筆者所在醫院收治的腎性糖尿患兒的臨床資料及基因檢測結果。結果：患兒，男，2月齡，尿糖陽性，血糖正常，母親曾有妊娠期糖尿病。提取患兒及父母、胞姐外周血DNA，通過聚合酶鏈反應，對SLC5A2基因外顯子及與內含子拼接區進行擴增，并進行測序分析。結果顯示，患兒c.158G>A剪接位點存在純合突變，其父、母均為雜合突變，胞姐未發現突變。結論：根據臨床表現，結合SLC5A2基因突變分析結果，患兒確診為原發性腎性糖尿。臨床上如發現尿糖陽性，血糖正常，且無其他近端腎小管功能異常的患者，均應注意有無原發性腎性糖尿可能，需依靠基因分析進行確診。

【關鍵詞】 原發性腎性糖尿； SLC5A2； 基因突變； 共顯性遺傳

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.21.092 文獻標識碼 B 文章編號 1674-6805（2018）21-0-02

原發性腎性糖尿（primary renal glucosuria，PRG），也稱為家族性腎性糖尿，是指在血糖濃度正常或低于正常腎糖閾的情況下，近端腎小管重吸收功能降低引起的糖尿的遺傳病。研究表明，原發性腎性糖尿是16號染色體短臂1區1帶2亞帶（16p11.2）的SLC5A2基因突變所導致的，被認為是常染色體共顯性遺傳且不完全外顯的遺傳性疾病[1]。SLC5A2基因是由14個外顯子構成，編碼為673個氨基酸組成的SGLT2鈉-葡萄糖共轉運子，其具備了低親和力、高容量的物理特性，從而在腎臟重吸收葡萄糖的過程中發揮關鍵作用。所以，當SLC5A2基因發生突變時，其編碼的SGLT2蛋白也會出現變異，導致腎臟葡萄糖重吸收功能障礙，因此出現血糖正常時尿糖陽性的現象。現通過分析筆者所在醫院收治的1例PRG患兒的臨床特點、實驗室檢查及其SLC5A2基因突變情況，旨在提高臨床醫師對本病的認識。

1 臨床資料

患兒，男，2月齡，因“體檢發現尿糖陽性3天”就診，病程中無發熱，無尿頻、尿急，無血尿、茶色尿、膿尿，無排尿時哭鬧不安，無多飲、多食、多尿，體重無明顯變化，尿量正常，尿色稍黃，尿布無結晶，無泡沫尿。出生史無異常，無泌尿生殖系統感染病史，無腎毒性藥物使用史，無腎臟病史，無器官發育畸形史。其母親既往有人工流產史1次，本孕孕期有“妊娠期糖尿病”，產后血糖恢復正常。父母非近親結婚，父親尿糖陽性（尿糖++，定量14 mmol/L），腎功能、血糖正常。母親有“結節性甲狀腺腺瘤”病史，已手術治療，現規律使用“優甲樂”，腎功能、尿糖、血糖正常。同胞姐姐體健，腎功能、尿糖、血糖正常。患兒奶奶、舅公有2型糖尿病病史（具體不詳，均已病逝）。入院體格檢查：體溫：36.5 ℃，心率：126次/min，呼吸：38次/min，血壓：80/51 mm Hg，體重6.2 kg。神志清，精神反應好，一般情況可。心、肺、腹查體無明顯異常。四肢、神經系統查體無異常。雙下肢無水腫。

2 實驗室和影像學檢查結果

血液檢測：隨機血糖6.1 mmol/L，空腹血糖5.9 mmol/L，餐后2 h血糖7.2 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1C）5.1%。腎功能：尿素氮2.3 mmol/L，肌酐20 μmol/L，尿酸206 μmol/L，胱抑素C 1.52 mg/L，β2微球蛋白2.40 mg/L；電解質（鈉、鉀、鈣、氯、磷、鎂）及二氧化碳結合率（ECO2）、肝功能、蛋白質三項（總蛋白、白蛋白、球蛋白）均正常。

尿液檢測：尿常規（隨機、空腹、餐后2 h）均為葡萄糖

≥28 mmol/L，尿沉渣（-），其余指標陰性；尿有機酸結果正常；尿生化組合[微量白蛋白、尿蛋白、尿蛋白/肌酐比、尿鈣/肌酐比、鉀、鈉、氯、尿素、肌酐、β2微球蛋白、無機磷、鎂、尿鈣]結果均在正常范圍。

影像學檢查：泌尿系B超顯示雙腎、膀胱未見明顯占位病變，輸尿管未見明顯擴張。

3 SLC5A2基因突變分析結果

PCR基因突變分析結果：在受檢者SLC5A2基因發現c.158G>A（編碼區第158號核苷酸由G變為A）的純合核苷酸變異，該變異導致第53號氨基酸Gly變為Asp（p.Gly53Asp），為錯義變異。該變異可能導致蛋白質功能受到影響，不屬于多態性變化，在人群中發生的頻率極低，其致病性尚未見文獻報道，極為罕有。而其父母該基因位點均為雜合突變，其姐姐該基因位點正常。

3 討論

本例患兒多次檢測尿糖陽性，但不同時機監測血糖均在正常范圍，糖化血紅蛋白正常，可初步排除糖尿病診斷。患兒腎功能正常，無腎臟發育畸形，無腎毒性藥物使用史，無蛋白尿、浮腫等腎臟疾病史，繼發性腎性糖尿可排除。根據患兒及其父親均出現單純尿糖陽性病史，需考慮是否為PGR，結合家系基因檢測結果，符合遺傳規律，本例患兒可確診為PGR。

科學研究表明，大部分PRG患者的發病與SLC5A2基因突變有關，導致其所編碼的SGLT2蛋白發生改變[4]。目前國內外文獻已報道50余種SLC5A2基因突變型，常見包括錯義突變、無義突變、小的缺失突變和剪切突變[5]。本例患兒SLC5A2基因為剪切位點c.158G>A純合突變，其父母均為雜合突變。該突變導致第53號氨基酸由Gly變為Asp，導致蛋白質在近端腎小管的聚集分布特性喪失及表達數量減少，最終導致PRG[6]。PGR根據糖尿程度不同，可分為三個等級，分別為：輕度糖尿：24 h尿糖總量<10 g/1.73 m2；中度糖尿：24 h尿糖總量10～20 g/1.73 m2；

重度糖尿：24 h尿糖總量>20 g/1.73 m2（注：1.73 m2指體表面積為平均值1.73 m2的標準對象）。PRG的表現型與基因型密切相關，正常或輕度腎性糖尿多見于單純雜合突變攜帶者，臨床上無明顯不適主訴，大多通過尿液常規分析檢查發現。中、重度腎性糖尿常見于復合雜合突變或純合突變者，部分病例可偶發類似低血糖反應、多尿、多飲，尿糖丟失嚴重者甚至出現脫水、低血壓等臨床表現[1]。研究表明，PRG遵循常染色體共顯性遺傳且不完全外顯的遺傳方式，雜合突變者存在發病可能，這取決于雜合突變的嚴重程度，也與機體內存在尿糖的其余重吸收機制有關[7-8]。本例患兒為純合突變基因型，多次檢測尿糖定量波動于14～56 mmol/L，檢測血糖、腎功能正常，其父親為雜合突變基因型，檢測尿糖定量14 mmol/L，檢測血糖、腎功能正常，其母親同為雜合突變基因型，檢測尿糖、血糖、腎功能均為正常，與原發性腎性糖尿為常染色體共顯性遺傳且不完全外顯的遺傳規律相符。

綜上所述，本例患兒經過基因檢測后確診為PRG。PRG是由SLC5A2基因突變導致，為常染色體共顯性遺傳且不完全外顯的遺傳病，臨床上僅表現為尿糖陽性，不伴血糖升高及近端腎小管其他功能異常，如需確診，則依靠完善SLC5A2基因檢測。PRG具有慢性、隱匿性、預后良好的臨床特點，絕大部分患者癥狀輕微，一般無多飲、多尿、夜尿增多等癥狀，如尿糖長期持續丟失較多時，可出現多飲、多尿、夜尿增多等癥狀，僅有極少數患者可能發生脫水和酮癥酸中毒。患者長時間內代謝水平保持穩定，一般不引起嚴重并發癥，預后良好，無特殊治療手段[9]。為防患于未然，有必要進行長期的血糖、尿糖、腎功能隨訪檢測。

參考文獻

[1] Santer R，Calado J.Familial renal glucosuria and SGLT2：from a mendelian trait to a therapeutic target[J].Clin J Am Soc Nephrol，2010，5（1）：133-141.

[2]張化冰，許嶺翎，聶敏.一例原發性腎性糖尿患者的臨床與基因突變分析[J].協和醫學雜志，2015，6（6）：406-409.

[3]李航.腎臟在血糖調節中的作用[J].中國糖尿病雜志，2016，24（2）：184-186.

[4] Calado J，Loeffler J，Sakallioglu O，et al.Familial renal glucosuria：SLC5A2 mutation analysis and evidence of salt-wasting[J].Kidney Int，2006，69（5）：852-855.

[5]王曉慧，趙向忠，李春梅，等.中國家族性腎性糖尿SGLT2基因突變分析及表型和基因型相關性研究[J].中華腎臟病雜志，2016，32（1）：1-8.

[6] Yu L，Lv J C，Zhou X J，et al.Abnormal expression and dysfunction of novel SGLT2 mutations identified in familial renal glucosuria patients[J].Hum Genet，2011，129（3）：335-344.

[7] Vallon V，Platt K A，Cunard R，et al.SGLT2 mediates glucose reabsorption in the early proximal tubule[J].J Am Soc Nephrol，2011Jan；22（1）：104-112.

[8] Lee H，Han K H，Park H W，et al.Familial renal glucosuria：a clinicogenetic study of 23 additional cases[J].Pediatr Nephrol，2012，27（7）：1091-1095.

[9]李群，常國營，丁宇，等.兒童原發性腎性糖尿1例臨床及基因突變分析[J].臨床兒科雜志，2017，35（6）：418-420.

（收稿日期：2018-03-14）