59例癲癇患者丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果分析

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(江西省萍鄉(xiāng)市人民醫(yī)院藥學(xué)部，萍鄉(xiāng) 337000)

丙戊酸是一種適用于各種癲癇的廣譜抗癲痛藥物。丙戊酸在患者體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)個(gè)體差異較大，導(dǎo)致藥物劑量和血藥濃度之間的相關(guān)性較差。因此，對(duì)其進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，通過(guò)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果來(lái)調(diào)整劑量，以確定不同癲癇患者的丙戊酸最佳劑量，有利于抗癲癇的個(gè)體化治療[1]。

1 資料和方法

1.1 病例來(lái)源 病例來(lái)源為本院門(mén)診或住院病人中長(zhǎng)期服用丙戊酸鈉（或丙戊酸鎂）治療的癲癇患者59例，年齡 2個(gè)月-77歲，其中老人（＞60歲）4例，成人（18-60 歲）4 例，未成年人（0～18 歲）51例，男23例，女36例。

1.2 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)參照衛(wèi)生部《中藥新藥治療癇證的臨床研究指導(dǎo)原則》中療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：發(fā)作頻率減少75%以上，或與治療前發(fā)作間隔時(shí)間比較，延長(zhǎng)1年以上未發(fā)作，腦電圖改變明顯好轉(zhuǎn)；有效：發(fā)作頻率減少50%-75%，或發(fā)作癥狀明顯減輕，持續(xù)時(shí)間縮短50%以上，腦電圖改變有好轉(zhuǎn)；無(wú)效：發(fā)作頻率、程度、發(fā)作癥狀、腦電圖均無(wú)好轉(zhuǎn)或惡化。中毒是指出現(xiàn)嗜睡、輕度的共濟(jì)失調(diào)、惡心、嘔吐、震顫和高氨血癥等不良反應(yīng)者。

1.3 儀器和方法 Waters高效液相色譜儀 （包括2489紫外/可見(jiàn)檢測(cè)器、1525二元HPLC泵、Breeze色譜工作站），按柱前-衍生高效液相色譜測(cè)定血清中丙戊酸的血藥濃度[2]，測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)：有效濃度范圍 50-100μg/ml。

1.4 取血時(shí)間 所采用的血樣均為患者規(guī)律服藥5-7d后、晨起空腹服藥前的靜脈血2-3ml，測(cè)定丙戊酸的穩(wěn)態(tài)谷濃度。

2 結(jié)果

丙戊酸的有效血藥濃度范圍（治療窗）為50-100μg/ml，＜50μg/ml為低于有效濃度，＞100μg/ml為中毒濃度。

59例患者的丙戊酸血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果，按療效統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表1；按年齡統(tǒng)計(jì)見(jiàn)表2。

表1 患者血藥濃度與療效表

表2 各年齡組丙戊酸血藥濃度測(cè)定結(jié)果

59例丙戊酸血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果：有效濃度39例（66.1%），低于有效濃度 19例（32.2%），高于有效濃度1例（1.7%）。

39例患者的丙戊酸血藥濃度在有效濃度范圍50-100μg/ml，且癥狀控制良好，有效率為97.4%；僅1例患者在此范圍內(nèi)（78.89μg/ml）發(fā)生癲癇癥狀，對(duì)這樣的患者，如再增加劑量，可能會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)甚至引起中毒。

3 討論

3.1 不良反應(yīng) 丙戊酸常見(jiàn)不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，如惡心、上腹痛和腹瀉等，多可在繼續(xù)服藥幾天后消失。少數(shù)患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、體重增加、嗜睡、無(wú)力等。其中1例患者長(zhǎng)期服用丙戊酸鈉緩釋片，且丙戊酸的濃度在有效范圍內(nèi)，癲癇得到有效控制，但患者出現(xiàn)神情淡漠、反應(yīng)遲鈍、發(fā)育遲緩現(xiàn)象，考慮可能與藥物不良反應(yīng)相關(guān)[3]。

3.2 血藥濃度偏低的原因 32.20%的患者血藥濃度未達(dá)到有效濃度范圍，其中未成年人占89.50%。臨床醫(yī)師咨詢血藥濃度偏低原因，本研究組藥師認(rèn)為：①臨床醫(yī)師在使用丙戊酸時(shí)，一般從小劑量開(kāi)始，再逐步加大劑量，因而很多兒童患者在治療初始階段的血藥濃度均偏低。②年齡是影響丙戊酸血藥濃度的重要影響因素[4]。服用同等劑量丙戊酸時(shí)，年齡越小，藥物清除速度越快，血藥濃度越低[5]。這種情況在3歲以下幼兒中表現(xiàn)尤為明顯[6]。③不規(guī)則服藥、漏服、擅自停藥也是造成血藥濃度偏低、療效差的原因之一[7]。

3.3 血藥濃度與療效的關(guān)系 66.1%的患者血藥濃度達(dá)到有效濃度范圍，有效率為97.4%；低于有效濃度的患者19例，有效率為32.2%，表明丙戊酸的療效與血藥濃度有較好的相關(guān)性，但不同的個(gè)體間存在明顯差異。對(duì)低于有效濃度范圍內(nèi)仍能控制癲癇發(fā)作的，無(wú)需增加劑量；對(duì)在有效濃度范圍內(nèi)卻未能控制癲癇癥狀的，如濃度偏高者，加大劑量可能增加不良反應(yīng)甚至導(dǎo)致藥物中毒，可通過(guò)換藥或聯(lián)用其他抗癲癇藥物來(lái)調(diào)整；對(duì)高于有效濃度而未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)的患者，藥師應(yīng)提醒患者定期監(jiān)測(cè)肝腎功能及血常規(guī)，并在保證療效的前提下通過(guò)調(diào)整劑量，使其血藥濃度降至最高有效濃度范圍。

3.4 聯(lián)合用藥及飲食習(xí)慣對(duì)血藥濃度的影響 聯(lián)合用藥和飲食習(xí)慣也是造成血藥濃度波動(dòng)的一個(gè)重要原因。作為藥學(xué)人員，應(yīng)提醒醫(yī)師在醫(yī)療服務(wù)過(guò)程中注意盡量減少聯(lián)合用藥如碳青霉烯酶類[8，9]、阿司匹林等，如有必要應(yīng)加強(qiáng)血藥濃度的監(jiān)測(cè)。在服藥期間，藥師應(yīng)提醒患者注意避免飲酒，盡可能的減少藥品不良反應(yīng)的發(fā)生。

由于丙戊酸有效血藥濃度范圍是根據(jù)群體用藥情況人為界定的一個(gè)相對(duì)范圍，臨床上患者達(dá)到理想療效的血藥濃度仍存在較大差異，因此，丙戊酸劑量的調(diào)整不能機(jī)械地根據(jù)有效血藥濃度，而應(yīng)結(jié)合臨床癥狀和患者的具體用藥情況調(diào)整。