歐狄沃，開(kāi)啟中國(guó)腫瘤免疫治療新時(shí)代

周潔

2018年9月，第二十一屆全國(guó)臨床腫瘤學(xué)大會(huì)暨2018年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）學(xué)術(shù)年會(huì)在廈門(mén)國(guó)際會(huì)議中心隆重召開(kāi)，800余位國(guó)內(nèi)外的腫瘤領(lǐng)域講者在這里為來(lái)自全國(guó)各地的3萬(wàn)余名參會(huì)者帶來(lái)了最新最前沿的腫瘤領(lǐng)域的治療新觀(guān)念和新方法。

本次大會(huì)的主題為“全力推進(jìn)臨床研究，譜寫(xiě)抗癌治療新篇章”，事實(shí)也的確如此，在腫瘤治療領(lǐng)域，隨著歐狄沃（納武利尤單抗注射液）獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)正式上市，中國(guó)的腫瘤免疫治療時(shí)代正式開(kāi)啟——作為中國(guó)內(nèi)地第一個(gè)獲批的PD-1抑制劑，歐狄沃也成為今年大會(huì)最璀璨的抗癌新星之一。

CSCO大會(huì)期間，百時(shí)美施貴寶公司（BMS）首席科學(xué)官Tom Lynch 博士作為發(fā)言人分享了從EGFR靶向治療到免疫治療的發(fā)展歷程。

我們的使命非常清晰，那就是發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)并提供創(chuàng)新藥物，幫助患者戰(zhàn)勝?lài)?yán)重疾病。

曾任美國(guó)麻省總醫(yī)院主席及首席執(zhí)行官的Tom Lynch博士目前是美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)以及國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)的成員，在30多年的工作生涯中，他曾為腫瘤學(xué)作出了巨大的貢獻(xiàn)——2004年，正是Tom Lynch博士和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)在非小細(xì)胞肺癌患者中，TKI藥物的治療效果與表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）突變密切相關(guān)，從此開(kāi)啟了肺癌靶向治療的時(shí)代，給世界尤其是中國(guó)的肺癌治療模式和研究理念帶來(lái)了翻天覆地的變化。

我國(guó)著名的肺癌治療領(lǐng)域?qū)＜覅且积埥淌谠鴮?duì)EGFR靶向治療有過(guò)這樣的評(píng)價(jià)：曲徑通幽、峰回路轉(zhuǎn)、大起大落、蕩氣回腸。

相比于靶向治療，免疫腫瘤治療也經(jīng)歷了跌宕曲折的發(fā)展之路。為了更好地了解目前的免疫腫瘤（I-O）治療發(fā)展現(xiàn)狀，《新民周刊》記者與Tom Lynch 博士做了一次深入細(xì)致的面對(duì)面交流。

癌癥治療領(lǐng)域的里程碑：腫瘤免疫治療

有數(shù)據(jù)顯示，惡性腫瘤是目前全世界的主要死亡原因之一，肺癌更是中國(guó)最為高發(fā)的疾病之一。在中國(guó)，每年肺癌新發(fā)病例達(dá)78.1萬(wàn)例，相當(dāng)于平均每10分鐘就有15人罹患疾病。

這個(gè)暑假，一部《我不是藥神》引起了大家對(duì)于原研抗腫瘤藥物的討論。原研藥的研發(fā)既需要大量的資金投入，也需要克服重重困難，最終的結(jié)果也不總能盡如人意。

在肺癌領(lǐng)域也是這樣，盡管近些年來(lái)肺癌的治療手段不斷推陳出新，但對(duì)于晚期患者，特別是鱗癌及無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變的患者而言，目前的治療手段相對(duì)有限，臨床亟需創(chuàng)新治療方式。

隨著腫瘤學(xué)與免疫學(xué)的不斷發(fā)展與深入，腫瘤免疫治療已成為抗腫瘤領(lǐng)域最前沿的癌癥治療手段。現(xiàn)階段，國(guó)際上腫瘤免疫治療的主要研究方向是免疫檢查點(diǎn)抑制劑，其中最具代表性的是PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑。

國(guó)內(nèi)首個(gè)上市的免疫腫瘤治療藥物歐狄沃即屬于PD-1抑制劑的一種，它并不直接攻擊癌細(xì)胞，而是通過(guò)抑制免疫T細(xì)胞表面的PD-1與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1/ PD-L2結(jié)合，重新激活人體自身免疫系統(tǒng)抗擊腫瘤。在一些瘤種的治療上已顯示出長(zhǎng)期生存獲益的特點(diǎn)。

一項(xiàng)經(jīng)治晚期NSCLC臨床研究報(bào)道了目前隨訪(fǎng)時(shí)間最長(zhǎng)的PD-1抑制劑臨床研究數(shù)據(jù)，證實(shí)了歐狄沃將晚期NSCLC患者五年生存期從過(guò)去化療時(shí)代的不到5%提高到了16% ，大大改善了晚期肺癌患者的生存預(yù)期。

2018年6月15日，歐狄沃獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)，用于治療表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過(guò)含鉑方案化療后疾病進(jìn)展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者，開(kāi)創(chuàng)了國(guó)內(nèi)免疫腫瘤治療時(shí)代。

8月28日，歐狄沃正式在中國(guó)大陸上市，成為國(guó)內(nèi)目前唯一用于肺癌治療的PD-1抑制劑。曾有專(zhuān)家表示，免疫腫瘤治療藥物歐狄沃的上市開(kāi)創(chuàng)了中國(guó)癌癥治療領(lǐng)域的里程碑，也為中國(guó)晚期肺癌患者帶來(lái)了新的治療選擇。

歐狄沃在國(guó)內(nèi)的獲批，基于一項(xiàng)名為CheckMate 078的關(guān)鍵、隨機(jī)Ⅲ期臨床研究。據(jù)悉，該研究是第一個(gè)在國(guó)內(nèi)啟動(dòng)的PD-1抑制劑臨床研究，90%為中國(guó)患者，首次證實(shí)了PD-1抑制劑在中國(guó)人群中的有效性和安全性均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療，患者生存獲益顯著，死亡風(fēng)險(xiǎn)可降低32%。無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)如何，所有鱗癌和非鱗癌患者均能獲益。

現(xiàn)在，歐狄沃憑借其超越標(biāo)準(zhǔn)化療的穩(wěn)定療效及長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)，已經(jīng)成為《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）原發(fā)性肺癌診療指南》和《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》中唯一推薦用于肺癌治療的PD-1抑制劑，是EGFR/ALK陰性非小細(xì)胞肺癌的二線(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療。

“除了EGFR/ALK陰性非小細(xì)胞肺癌的二線(xiàn)治療，在全球市場(chǎng)上，歐狄沃已經(jīng)有17種不同的適應(yīng)癥獲批，涉及肺癌、黑色素瘤、腎癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸鱗癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌、肝癌、胃癌等9個(gè)不同的瘤種。”隨著國(guó)家藥品監(jiān)督管理局7月發(fā)布《接受藥品境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的技術(shù)指導(dǎo)原則》，接受申請(qǐng)人采用境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為臨床評(píng)價(jià)資料的工作，境外新藥的審批流程將大大縮短。

Tom Lynch博士表示：“在中國(guó)，百時(shí)美施貴寶公司目前有26項(xiàng)已經(jīng)和正在進(jìn)行的免疫腫瘤臨床研究，其中大多數(shù)為Ⅲ期研究，覆蓋包括肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等多個(gè)高發(fā)瘤種。接下來(lái)會(huì)和中國(guó)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)密切合作，把我們?cè)跉W洲、美國(guó)包括在中國(guó)的數(shù)據(jù)更好地利用起來(lái)，把更多的適應(yīng)證帶到中國(guó)市場(chǎng)讓患者盡快獲益。”

腫瘤免疫治療：步入精準(zhǔn)與聯(lián)合的時(shí)代

人為什么會(huì)出現(xiàn)腫瘤？

經(jīng)過(guò)多年的研究，Tom Lynch博士認(rèn)為癌癥有兩個(gè)特點(diǎn)：“第一個(gè)是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞存在異常的信號(hào)通路，使得腫瘤細(xì)胞可以不斷地復(fù)制，腫瘤不斷成長(zhǎng)。因此，我們就可以用靶向藥物通過(guò)抑制異常活化的信號(hào)通路來(lái)阻擊癌癥。

但癌癥細(xì)胞有另外一個(gè)特點(diǎn)，就是它會(huì)躲避免疫系統(tǒng)的攻擊。通過(guò)研究，我們發(fā)現(xiàn)這一點(diǎn)可以通過(guò)激活人體本身的免疫系統(tǒng)來(lái)抗擊癌癥。”

也因此，在抗腫瘤治療日新月異、百花齊放的年代，腫瘤免疫治療成了熱點(diǎn)中的熱點(diǎn)，而免疫檢查點(diǎn)抑制劑是目前國(guó)際上腫瘤免疫治療的主要研究方向，其中最具代表性的是PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑。

2011年，百時(shí)美施貴寶上市了全球首個(gè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑，伊匹木單抗；2013年，美國(guó)《紐約時(shí)報(bào)》和《科學(xué)》雜志將腫瘤免疫治療評(píng)為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“重大突破”；2014年，百時(shí)美施貴寶在日本上市了全球第一個(gè)PD-1抑制劑納武利尤單抗。2015年，百時(shí)美施貴寶又率先推出兩種免疫藥物的聯(lián)用方案，即伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗。

在中國(guó)，百時(shí)美施貴寶也取得了傲人的成績(jī)：2013 年，第一個(gè)在中國(guó)遞交PD-1抑制劑（納武利尤單抗）臨床試驗(yàn)申請(qǐng)；2015 年，納武利尤單抗作為第一個(gè)PD-1抑制劑在中國(guó)開(kāi)始臨床試驗(yàn)；2018年，納武利尤單抗在中國(guó)晚期非小細(xì)胞肺癌患者中顯示出卓越療效，成為首個(gè)在中國(guó)獲批的 PD-1 抑制劑，首次證實(shí)了PD-1抑制劑在中國(guó)人群中的有效性和安全性均優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療。

在免疫腫瘤領(lǐng)域，Tom Lynch博士直言現(xiàn)在還處于非常早期的階段，未來(lái)還有太多的工作需要做，“在NSCLC二線(xiàn)單藥治療中，目前看起來(lái)有20%的患者能夠從免疫腫瘤治療中獲益，但如果我們選擇適當(dāng)?shù)娜巳海热绺吣[瘤突變負(fù)荷的肺癌患者、黑色素瘤患者，他們對(duì)免疫治療還是有非常好的應(yīng)答率。未來(lái)我們希望能夠通過(guò)努力進(jìn)一步提高治療效果。”

那么，免疫腫瘤治療未來(lái)的發(fā)展方向是什么？

作為第一家在中國(guó)開(kāi)展免疫腫瘤（I-O）治療臨床研究的公司，目前百時(shí)美施貴寶在國(guó)內(nèi)已經(jīng)和正在開(kāi)展的I-O臨床研究達(dá)26項(xiàng)之多，覆蓋肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等諸多中國(guó)高發(fā)瘤種。

在Tom Lynch博士看來(lái)，各種不同的聯(lián)合用藥將成為未來(lái)的趨勢(shì)。“我們?cè)诳紤]各種不同的聯(lián)合用藥的治療方案，比如說(shuō)免疫+免疫、免疫+靶向、免疫+放療、免疫+化療等方案，這些不同的聯(lián)合用藥方案可以為患者帶來(lái)很多潛在的可能。” 對(duì)于免疫的聯(lián)合治療，Tom Lynch博士特別提醒：免疫腫瘤的聯(lián)合用藥劑量非常重要，我們需要確保療效好且安全的劑量；其次要考慮兩種藥物聯(lián)合是否會(huì)產(chǎn)生拮抗，要確保聯(lián)合治療真的能夠給病人帶來(lái)益處。最后，還要考慮藥物的副作用。“有的時(shí)候兩種藥物的聯(lián)用效果不一定非常好，并不是每一次的嘗試都會(huì)成功。但令人欣慰的是，百時(shí)美施貴寶公司的兩個(gè)免疫腫瘤藥物（納武利尤單抗及伊匹木單抗）聯(lián)合使用是非常安全的。”

Tom Lynch博士特別提到，針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體突變的病人，免疫腫瘤藥物或許也能有用武之地，“在我這么多年的臨床經(jīng)驗(yàn)中，的確看到有EGFR/ALK突變的病人能夠?qū)γ庖吣[瘤治療產(chǎn)生應(yīng)答，但我們還需要通過(guò)研究進(jìn)行科學(xué)驗(yàn)證，這也是未來(lái)我們研究的重要方向之一。”

除此之外，“我們還將繼續(xù)進(jìn)行開(kāi)創(chuàng)性的研究，加深對(duì)免疫生物標(biāo)志物作用的了解，并深入理解如何用患者的腫瘤生物學(xué)特性指導(dǎo)整個(gè)治療過(guò)程中的治療決策。目前，包括TMB、LAG-3等潛在生物標(biāo)志物已展現(xiàn)出了良好的應(yīng)用前景，有望在未來(lái)能夠更準(zhǔn)確預(yù)測(cè)免疫腫瘤治療的應(yīng)答效果。”

“圍繞免疫腫瘤治療，我們已經(jīng)擁有很多研究數(shù)據(jù)，這些包括總生存期、無(wú)進(jìn)展生存、藥物應(yīng)答反應(yīng)等方面的數(shù)據(jù)是我們面對(duì)激烈競(jìng)爭(zhēng)得以立身的基礎(chǔ)。” Tom Lynch博士對(duì)此深感驕傲和自豪。

秉承創(chuàng)新與科學(xué)，為患者帶來(lái)更多獲益

2017年6月初，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局被國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）正式批準(zhǔn)成為其成員，一年之后當(dāng)選為ICH管理委員會(huì)成員。

同年10月，中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》，《意見(jiàn)》對(duì)臨床試驗(yàn)、新藥上市審評(píng)審批、促進(jìn)藥品創(chuàng)新與仿制藥發(fā)展、藥品醫(yī)療器械管理、提升技術(shù)支撐能力和加強(qiáng)組織實(shí)施等六個(gè)方面做出了安排部署。

今年5月，我國(guó)以暫定稅率方式將包括抗癌藥在內(nèi)的所有普通藥品、具有抗癌作用的生物堿類(lèi)藥品及有實(shí)際進(jìn)口的中成藥進(jìn)口關(guān)稅降為零。

除了進(jìn)口抗癌藥零關(guān)稅，利好政策還包括較大幅度降低抗癌藥生產(chǎn)、進(jìn)口環(huán)節(jié)增值稅稅負(fù)；抓緊研究綜合措施，采取政府集中采購(gòu)、將進(jìn)口創(chuàng)新藥特別是急需的抗癌藥及時(shí)納入醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)目錄等。

國(guó)務(wù)院總理李克強(qiáng)更是要求有關(guān)部門(mén)，要順應(yīng)人民群眾呼聲，對(duì)抗癌等領(lǐng)域的創(chuàng)新進(jìn)口藥品要進(jìn)一步“提速”。“對(duì)于癌癥病人來(lái)說(shuō)，時(shí)間就是生命！”

創(chuàng)新，不僅體現(xiàn)在政策上，也體現(xiàn)在研發(fā)的厚積薄發(fā)中。中國(guó)，已經(jīng)對(duì)此做好準(zhǔn)備。

“中國(guó)本身就是創(chuàng)新的一個(gè)最好的例子，中國(guó)在基因排序方面的出色成果，對(duì)醫(yī)療研究將產(chǎn)生巨大影響。目前，中國(guó)還有大量未被滿(mǎn)足的醫(yī)療需求。” Tom Lynch博士說(shuō)，“現(xiàn)在對(duì)于中國(guó)是最棒的一個(gè)時(shí)代，新政的推進(jìn)最終會(huì)惠及整個(gè)生物制藥行業(yè)，也讓中國(guó)的患者從中受益。歐狄沃在中國(guó)的獲批僅僅是一個(gè)開(kāi)始，未來(lái)我們希望可以用全球的數(shù)據(jù)來(lái)支持藥物在中國(guó)進(jìn)一步的發(fā)展，將更多更好的治療方案帶到中國(guó)市場(chǎng)。”

在中國(guó)，百時(shí)美施貴寶是第一個(gè)開(kāi)展免疫腫瘤臨床研究的公司，也是在免疫腫瘤領(lǐng)域投資最大、開(kāi)展臨床試驗(yàn)最多的一家公司。Tom Lynch 博士向記者介紹：“目前在中國(guó)已經(jīng)和正在進(jìn)行的免疫腫瘤臨床研究達(dá)26項(xiàng)之多，其中大部分為Ⅲ期臨床研究，覆蓋肺癌、肝癌、胃癌等諸多中國(guó)高發(fā)的瘤種，大部分做的都是三期臨床。”

可以說(shuō)，在免疫腫瘤領(lǐng)域，百時(shí)美施貴寶是當(dāng)之無(wú)愧的先行者。不過(guò)，競(jìng)爭(zhēng)激烈的市場(chǎng)上，還有許多野心勃勃的對(duì)手。面對(duì)競(jìng)爭(zhēng)，Tom Lynch博士有著深刻的認(rèn)識(shí)：“創(chuàng)新是做研發(fā)最核心的基礎(chǔ)，作為全球領(lǐng)先的生物制藥公司，百時(shí)美施貴寶擁有一支以科學(xué)為驅(qū)動(dòng)、充滿(mǎn)熱情的研發(fā)團(tuán)隊(duì)，我們遵循科學(xué)之道，通過(guò)科學(xué)的方法發(fā)現(xiàn)更多更合適的藥物，為患者提供革命性的藥物。”

事實(shí)上，免疫腫瘤治療并非百時(shí)美施貴寶關(guān)注的唯一治療領(lǐng)域，Tom Lynch博士強(qiáng)調(diào)：“目前百時(shí)美施貴寶在全球研發(fā)的重點(diǎn)還包括了免疫科學(xué)、心血管疾病、纖維化等未被滿(mǎn)足的迫切的重大疾病需求。百時(shí)美施貴寶在探尋不同的靶點(diǎn)對(duì)于癌癥及其他疾病的治療作用，相信包括NLRP-3、新型CTLA-4、STING， NKTR-214等在內(nèi)的極具前景的分子及創(chuàng)新藥物將有機(jī)會(huì)改變某些疾病的治療方式。”

據(jù)悉，百時(shí)美施貴寶2017年在研發(fā)方面的投資接近50億美元，全球研發(fā)人員接近5000人，其中包括近400名在中國(guó)的研發(fā)人員。“我們的使命非常清晰，那就是發(fā)現(xiàn)、開(kāi)發(fā)并提供創(chuàng)新藥物，幫助患者戰(zhàn)勝?lài)?yán)重疾病。”Tom Lynch博士坦言，能夠帶領(lǐng)一支專(zhuān)門(mén)從事癌癥研究的團(tuán)隊(duì)讓他感到非常自豪，相信未來(lái)百時(shí)美施貴寶可以為患者做更多。