日本：疫苗管理有一套

高榮偉

疫苗開發(fā)全程把關(guān)

在日本，疫苗的品質(zhì)管理規(guī)定采取的是專門的生物制劑標(biāo)準(zhǔn)，對疫苗生產(chǎn)過程也依照醫(yī)藥品及醫(yī)藥相關(guān)產(chǎn)品的制造管理及品質(zhì)管理標(biāo)準(zhǔn)來嚴(yán)格把關(guān)。1949年5月，日本制定百白破疫苗標(biāo)準(zhǔn)，之后又制定了各種疫苗的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)。疫苗標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)法律依據(jù)是《醫(yī)藥品醫(yī)療器械法》（原為《藥事法》），該法律規(guī)定，醫(yī)藥品的制造銷售、各類藥品均需符合生物制劑標(biāo)準(zhǔn)及國立感染癥研究所審核，并接受由厚生勞動(dòng)大臣和藥事監(jiān)察員進(jìn)行實(shí)地檢查。2012年，日本修改《醫(yī)藥品醫(yī)療器械法》實(shí)施細(xì)則，引入了針對藥品制造和試驗(yàn)記錄等的要約書進(jìn)行審查的制度，以進(jìn)一步提高疫苗品質(zhì)。

疫苗類藥品的制造銷售，必須遵照《醫(yī)藥品醫(yī)療器械法》，而且在提出申請后需要經(jīng)過多個(gè)階段的開發(fā)。疫苗類藥品開發(fā)與其他醫(yī)藥品開發(fā)一樣，要從基礎(chǔ)開發(fā)階段開始用動(dòng)物進(jìn)行非臨床試驗(yàn)，之后進(jìn)行臨床試驗(yàn)才能獲得生產(chǎn)許可證。在非臨床試驗(yàn)中，安全性試驗(yàn)部分和臨床試驗(yàn)的安全性部分均要按照相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。2010年，日本頒布《預(yù)防感染癥疫苗的臨床試驗(yàn)指導(dǎo)意見》和《預(yù)防感染癥疫苗的非臨床試驗(yàn)指導(dǎo)意見》；2016年，又頒布了《出入境人員接種疫苗評估指導(dǎo)意見》，對疫苗開發(fā)提出了更高要求。

2002年修改前的《醫(yī)藥品醫(yī)療器械法》規(guī)定，疫苗制造者需擁有自主生產(chǎn)的場地、制造許可證。2002年后，新《醫(yī)藥品醫(yī)療器械法》將疫苗生產(chǎn)和市場銷售分開，規(guī)定兩種行為均要獲得相應(yīng)許可證。制藥企業(yè)不能直接向消費(fèi)者提供藥品，一定要銷售商推向市場。同時(shí)，新法對制藥行業(yè)予以細(xì)分，將疫苗類藥品劃歸生物制劑范圍。對于疫苗類藥品生產(chǎn)，每家制藥廠都要配備一名由厚生勞動(dòng)大臣專門指定的具有生物制劑管理經(jīng)驗(yàn)的人員進(jìn)行監(jiān)管，在生產(chǎn)一線對疫苗從原料、生產(chǎn)到包裝出貨等全過程進(jìn)行管理，并按照各國采用的GMP（Good Manufacturing Practice）國際標(biāo)準(zhǔn)來執(zhí)行。

所有臨床試驗(yàn)在開始之前均要先通過日本臨床審查委員會(huì)或倫理審查委員會(huì)的嚴(yán)格審查。另外，臨床試驗(yàn)必須征得受驗(yàn)者或者代理人（如父母、配偶或監(jiān)護(hù)人等）的事先了解并同意，即“知情并同意”。出于倫理方面的考慮，一般不對嬰幼兒、孕婦及老年人進(jìn)行臨床試驗(yàn)。疫苗的臨床試驗(yàn)分為3個(gè)階段。第1階段是小規(guī)模試驗(yàn)，試驗(yàn)對象是健康人。其目的是檢測疫苗的安全性和抗原性，為第2階段試驗(yàn)后分析接種量和接種方法等提供情報(bào)；第2階段主要是解析人體對疫苗的免疫反應(yīng)情況；第3階段為大規(guī)模群體試驗(yàn)，主要是檢驗(yàn)疫苗的藥效和副作用。此階段所獲得的疫苗數(shù)據(jù)將為今后的實(shí)際臨床診治提供數(shù)據(jù)。疫苗開發(fā)通常不進(jìn)行藥物動(dòng)態(tài)試驗(yàn)（即疫苗在人體內(nèi)被吸收、分布和代謝等的狀況，以及人體接種后有可能出現(xiàn)的各種不良反應(yīng)等）。但是，如果疫苗中新添加了其他藥物，則需對這些新添加物質(zhì)進(jìn)行動(dòng)態(tài)試驗(yàn)。

嚴(yán)標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)管理

在制造銷售方面，藥品被劃分為處方藥和非處方藥。疫苗為處方藥品，制造企業(yè)除要獲得相關(guān)生產(chǎn)許可證外，還需設(shè)立綜合制造銷售責(zé)任管理部門，負(fù)責(zé)疫苗品質(zhì)和售后管理。同時(shí)，還需設(shè)立負(fù)責(zé)營銷業(yè)務(wù)的質(zhì)量和安全管理部門。制藥企業(yè)生產(chǎn)銷售疫苗的種類需逐一獲得許可，在提交申請時(shí)應(yīng)將每種疫苗的名稱、藥物成分、分量、用法、用量、功效、副作用及有效性和安全性相關(guān)事項(xiàng)等注明，方便監(jiān)管部門審查，確保疫苗品質(zhì)、有效性和安全性。

1971年7月，日本制定生物制劑標(biāo)準(zhǔn)，對疫苗等藥品實(shí)施監(jiān)管。2004年3月之后，該標(biāo)準(zhǔn)被多次修改。2017年3月，日本厚生勞動(dòng)省根據(jù)《醫(yī)藥品醫(yī)療器械法》制定了新的生物制劑相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，對生物制劑的制法、性狀、品質(zhì)和貯藏等環(huán)節(jié)予以明確規(guī)定。為確保品質(zhì)，各制藥企業(yè)必須依照此規(guī)定對每種疫苗進(jìn)行自主試驗(yàn)，并接受國立感染癥研究所的審核，合格后方可上市銷售。

生物制劑標(biāo)準(zhǔn)對各制劑的通用名稱和標(biāo)識(shí)等進(jìn)行了明確定義。該標(biāo)準(zhǔn)中最重要的是確立了以國家檢測為主的品質(zhì)管理制度的基本規(guī)定。疫苗的國家檢測標(biāo)準(zhǔn)對制造銷售企業(yè)提出了很高要求，除了對制藥企業(yè)的整體結(jié)構(gòu)、設(shè)備狀況和相關(guān)資質(zhì)進(jìn)行審查外，還要對各個(gè)產(chǎn)品進(jìn)行審核。各制藥企業(yè)在本身進(jìn)行嚴(yán)密試驗(yàn)的同時(shí)，又要接受國家標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)格審核，這樣就確保了合格疫苗的生產(chǎn)和供應(yīng)。

在制造技術(shù)上出現(xiàn)一點(diǎn)點(diǎn)錯(cuò)誤，疫苗的品質(zhì)都將受到巨大影響。因此，每種疫苗都要符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，并根據(jù)產(chǎn)品編號(hào)逐一進(jìn)行試驗(yàn)。與其他藥品不同，疫苗即便通過最終試驗(yàn)也無法確保其品質(zhì)，因?yàn)橹灰趶闹圃扉_始到成品的各生產(chǎn)工序中出現(xiàn)一點(diǎn)問題，或在裝箱保存期間因溫度等條件的變化，疫苗品質(zhì)都會(huì)受到巨大影響。所以，每個(gè)環(huán)節(jié)都需要進(jìn)行嚴(yán)格檢查。同時(shí)，生產(chǎn)過程中還要接受國家審核。對于需要接受國家檢查的疫苗，制藥企業(yè)需提交記錄了各品種、產(chǎn)品編號(hào)及企業(yè)代號(hào)的檢查申請書，由都道府縣知事交由國立感染癥研究所審核。

疫苗投放后仍需監(jiān)管

近年來，世界衛(wèi)生組織在對疫苗進(jìn)行審核時(shí)除了重視疫苗生產(chǎn)記錄外，還規(guī)定生產(chǎn)企業(yè)提交生產(chǎn)和試驗(yàn)記錄等的書面材料。根據(jù)世衛(wèi)組織的規(guī)定，在申請國家審核時(shí)，日本制藥企業(yè)必須提供上述材料。

在接到企業(yè)生產(chǎn)疫苗的申請文書后，都道府縣知事會(huì)派遣藥事監(jiān)察員到制藥企業(yè)，抽取必要數(shù)量的試驗(yàn)品進(jìn)行全面檢查。在制藥企業(yè)生產(chǎn)疫苗的過程中，藥事監(jiān)察員會(huì)從一個(gè)樣品充分混合均勻的容器中抽取適量疫苗樣品作為試驗(yàn)品，并裝入合適的箱子或容器內(nèi)，按規(guī)定事先記錄并封存。同時(shí)，將取樣后剩下的疫苗樣品分門別類予以封存。國立感染癥研究所在審核制藥企業(yè)的生產(chǎn)和試驗(yàn)記錄相關(guān)書面材料，并按國家審核標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行試驗(yàn)后，會(huì)將最終結(jié)果通知都道府縣知事。在接到合格通知后，知事會(huì)派藥事監(jiān)察員到制藥企業(yè)去解除封條。在藥事監(jiān)察員對已經(jīng)包裝好的疫苗進(jìn)行檢查并確定無誤后，疫苗才可以投放市場銷售。

在疫苗投放市場的售后服務(wù)體制方面，日本政府也做得比較好。比如搜集以安全管理責(zé)任人為領(lǐng)導(dǎo)的安全管理整合部門、醫(yī)師們提供的臨床報(bào)告、文獻(xiàn)、學(xué)會(huì)情報(bào)、疫苗副作用及傳染病等相關(guān)情報(bào)為主的安全管理情報(bào)，在對上述情報(bào)進(jìn)行評估和分析后，制定必要的安全防范措施。另外，在各企業(yè)下屬分店和銷售處設(shè)安全管理實(shí)施責(zé)任人，并由醫(yī)藥情報(bào)管理者具體負(fù)責(zé)搜集和提供安全管理情報(bào)。不僅如此，疫苗在投放市場后還需接受相關(guān)調(diào)查和檢測。2014年11月25日開始實(shí)施的《醫(yī)藥品制造銷售后的調(diào)查及檢測實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)》規(guī)定，售后服務(wù)管理者在制作醫(yī)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃書時(shí)，應(yīng)搜集調(diào)查票據(jù)，并對票據(jù)進(jìn)行整理評估并得出結(jié)果，將之用于對藥品的藥效和安全性再審查和再評估的資料，必要時(shí)供醫(yī)療部門參考。另外，疫苗投放市場銷售半年內(nèi)，應(yīng)正確使用，迅速把握疫苗的副作用可能引發(fā)的重癥疾病，對疫苗進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理。同時(shí)，制藥企業(yè)應(yīng)按厚生勞動(dòng)省規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)在疫苗投放市場后對使用業(yè)績進(jìn)行調(diào)查，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)向厚生勞動(dòng)省提交再審查申請。對于已經(jīng)獲準(zhǔn)上市銷售的疫苗產(chǎn)品，若厚生勞動(dòng)大臣提出對疫苗藥效和安全性進(jìn)行重新評估和指示，那么制藥企業(yè)應(yīng)該予以配合。

國際上目前要求政府在制藥企業(yè)批量銷售疫苗時(shí)對其包括制造中的重要工序在內(nèi)的制造記錄及自身實(shí)驗(yàn)記錄等進(jìn)行審查。日本除嚴(yán)格審查上述內(nèi)容外，還計(jì)劃對每種疫苗的品質(zhì)進(jìn)行綜合評估，以確保疫苗品質(zhì)。目前，日本國立感染癥研究所與厚生勞動(dòng)省、獨(dú)立行政法人醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)等相關(guān)部門正緊密協(xié)作，研究完善相關(guān)法律，積極與國際接軌。

雖然日本在預(yù)防接種副作用調(diào)查及預(yù)防接種健康危害救濟(jì)制度方面做得比較完善，但目前尚未建立對國標(biāo)檢測成績及其相關(guān)性進(jìn)行綜合評價(jià)的體系。為此，日本正推進(jìn)國標(biāo)檢測成績、預(yù)防接種副作用相關(guān)評價(jià)和與疫苗品質(zhì)和安全性相關(guān)的研究，加強(qiáng)各部門在疫苗品質(zhì)管理方法的檢驗(yàn)方面的信息交流，以期盡快建立起各部門迅速共享評估和檢驗(yàn)等必要情報(bào)的監(jiān)管體系。

編輯：薛華 icexue0321@163.com