膽寧片治療非酒精性脂肪肝臨床效果及對血脂、肝功能和肝纖維化的影響

李 濱，張佳圓，王鳳永，李春暉，齊麗韞，王玉華，趙培利

非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD)是臨床常見的疾病之一，是指非酒精損害且其他明確原因損害導致的脂肪肝，主要以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變為主要特征[1]。其發病機制尚不清楚，可能與胰島素抵抗、遺傳因素、環境因素、飲食因素等有密切關系。近年來，相關調查顯示NAFLD的發病率呈升高趨勢，對患者生理、心理健康造成嚴重影響[2]。目前對于治療NAFLD尚無特效藥，主要以降血糖、適量運動、合理飲食等為主，并適當給予調脂藥物治療。非諾貝特片是臨床常用的調脂藥物，主要是通過抑制低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)的生成，同時使其分解代謝增多[3]。有研究報道，NAFLD采用中西醫結合的治療方法有顯著的療效，且安全性好[4]。膽寧片是一種中成藥，具有疏肝利膽、清熱通下之功效，在臨床常用于治療膽道疾病[5]。本研究探討膽寧片聯合非諾貝特治療NAFLD臨床療效及對患者血脂、肝功能和肝纖維化的影響，為臨床治療提供理論依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取我院2016年11月—2017年11月收治的NAFLD 104例。①納入標準：所有患者符合2003年中華醫學會肝病學分會制定的《非酒精性脂肪性肝病診斷標準》[6]中NAFLD的診斷；無飲酒史；B超檢查確診為脂肪肝；參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中對NAFLD肝郁脾虛證的診斷標準，證見面色晄白、腹脹、腸鳴矢氣等。②排除標準：存在嚴重溝通障礙者；自身免疫性肝炎、病毒性肝炎等導致的脂肪肝；近期使用過護肝、降脂藥物者；有心肺腦等功能不全者；對本研究使用藥物過敏者；妊娠期或哺乳期婦女；臨床資料不完整者。按治療方法分為觀察組和對照組，每組52例。對照組男22例，女30例；年齡20～60(40.45±8.35)歲；病程1～11(6.65±2.15)年；體質量指數(BMI)23.2～30.5(25.45±5.15)kg/m2。觀察組男23例，女29例；年齡18～65(41.82±8.63)歲；病程1～12(6.54±2.64)年；BMI為23.5～31.4(25.55±4.94)kg/m2。2組性別、年齡、病程等方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 2組均給予降血糖、適量運動、合理飲食及禁煙酒等干預。對照組給予非諾貝特片(上海衡山藥業有限公司，國藥準字H31021556)0.1 g口服，3/d，連續服用3個月。觀察組在對照組基礎上給予膽寧片(上海和黃藥業有限公司，國藥準字Z10910040)1.8 g口服，3/d，非諾貝特片用法和用量同對照組，連續服用3個月。

1.3療效判定標準 參考《非酒精性脂肪性肝病診斷標準》[6]中的療效標準。治愈：患者臨床癥狀、體征及肝功能恢復正常；顯效：患者臨床癥狀、體征明顯改善，肝功能基本正常；有效：患者臨床癥狀、體征及肝功能有所改善；無效：患者臨床癥狀、體征及肝功能無變化或加重。總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數×100%。

1.4觀察指標 所有患者入院前及治療3個月后均采取空腹肘靜脈血4 ml，高速離心，放置-80℃備用。采用貝克曼庫爾特AU680全自動生化分析儀對血脂及肝功能指標檢測，包括TG、總膽固醇(TC)、LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、γ-谷氨酰轉肽酶(γ-GT)水平。采用放射免疫法(試劑盒購自北京北方生物技術研究所)檢測治療前后肝纖維化指標，包括Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)、層粘連蛋白(LN)、透明質酸(HA)水平的變化。實驗操作均嚴格按照說明書進行。記錄2組不良反應發生情況。

2 結果

2.1臨床療效 觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 2組非酒精性脂肪肝臨床療效比較[例(%)]

注：對照組給予非諾貝特片治療，觀察組在對照組基礎上給予膽寧片治療；與對照組比較，bP<0.01

2.2血脂指標 2組治療前血脂水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組治療后TG、TC水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05，P<0.01)。2組治療后HDL-C高于治療前，LDL-C水平低于治療前(P<0.05)，但組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3肝功能指標 2組治療前ALT、AST、γ-GT水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組治療后ALT、AST、γ-GT均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.4肝纖維化指標 2組治療前PC-Ⅲ、LN、HA水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。2組治療后PC-Ⅲ、LN、HA水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表2 2組非酒精性脂肪肝治療前后血脂指標比較

注：對照組給予非諾貝特片治療，觀察組在對照組基礎上給予膽寧片治療；與治療前比較,aP<0.05；與對照組比較,bP<0.01

表3 2組非酒精性脂肪肝治療前后肝功能指標比較

注：對照組給予非諾貝特片治療，觀察組在對照組基礎上給予膽寧片治療；與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.01

表4 2組非酒精性脂肪肝治療前后肝纖維化指標比較

注：對照組給予非諾貝特片治療，觀察組在對照組基礎上給予膽寧片治療；與治療前比較,aP<0.05；與對照組比較,bP<0.01

2.5不良反應 2組在治療期間，每周定期檢查血常規、肝腎功能，均未發現異常。

3 討論

隨著人們生活節奏加快及生活習慣的改變，糖尿病、高脂血癥及高血壓等慢性疾病發生的危險因素增加，隨之NAFLD的患病率也逐年增加，且有低齡化的趨勢，已逐漸成為肝臟的第二大疾病[8]。目前NAFLD的發病機制尚不清楚，可能與遺傳、代謝、環境等有關。目前臨床主要應用降血糖、適量運動、合理飲食及禁煙酒等，再加用調脂藥物進行對癥治療。非諾貝特片是常用于膽道疾病的調脂藥物，具有降低LDL-C、TG、TC的作用，還可促進載脂蛋白A1和A11的生成，從而起到增高HDL-C的作用[9-11]。非諾貝特片臨床療效肯定，但是其不良反應不容忽視，最常見的不良反應是胃腸道反應，如腹瀉、腹部不適等[12]，有動物研究顯示非諾貝特片具有致癌性和致畸性[13]。

脂肪肝病在中醫學里屬于“瘀血”“積聚”等范疇，可能與肝脾不和、濕熱瘀阻等有關[14]。中醫學認為NAFLD的發病與飲食不節、心情不遂等有關，與肝脾腎臟器功能失調有密切關系[15-16]，瘀血積聚肋下肝部而發病，故臨床應以疏肝理氣、調和肝脾、活血化瘀為主要治療。膽寧片原料為大黃、虎杖、青皮、白茅根、陳皮、郁金及山楂。其中大黃為君藥，有瀉熱通腸，涼血解毒，逐瘀通經之功效；虎杖和白茅為臣藥，有清熱解毒之功效；再佐以青皮、陳皮調和脾胃，郁金疏肝利膽，山楂消積去瘀。以上諸藥合用，共奏疏肝利膽、通下清熱之功效。現代藥理學顯示，青皮、陳皮中的右旋檸烯具有溶解膽固醇的作用[17]，山楂可清除自由基，防止肝臟脂肪變性[18]。本研究結果顯示，觀察組總有效率高于對照組，提示膽寧片可提高臨床療效，與陶英杰[19]研究報道結果一致。

肝臟是機體代謝的重要器官，破壞正常肝臟運輸功能，會形成NAFLD[20-23]。本研究結果顯示，2組治療后TG、TC水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，提示膽寧片聯合非諾貝特片可通過降低TG、TC水平來調節血脂。本研究結果還顯示，2組治療后ALT、AST、γ-GT均較治療前降低，且觀察組低于對照組，提示膽寧片聯合非諾貝特片可顯著改善肝功能。脂肪肝纖維化是由于各種因素導致肝臟內脂肪集聚過多，從而引起肝細胞脂質代謝異常，長期持續肝細胞損傷，促進肝臟發生纖維化[24-25]。本研究結果顯示，2組治療后PC-Ⅲ、LN、HA水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組，提示膽寧片聯合非諾貝特片可顯著降低纖維化指標水平，從而緩解肝臟纖維化進展。2組均未發生不良反應，提示膽寧片、非諾貝特片治療NAFLD安全可靠。

綜上所述，NAFLD應用膽寧片聯合非諾貝片治療具有顯著的臨床效果，可明顯改善患者血脂、肝功能及肝纖維化指標水平，且無明顯不良反應，安全性高。