二陳解鼾顆粒對阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者炎癥因子的影響

徐婷貞楊曉明

1.浙江中醫藥大學附屬第一醫院 杭州 310006 2.麗水市中醫醫院

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）是一種潛在致死性、進行性發展的睡眠障礙性疾病。目前OSAHS的發病機制尚未明確，近年來很多研究提示，夜間反復發生的低氧及復氧過程導致的氧化應激和全身炎癥反應在OSAHS發病機制中占有重要的地位，其中以“非感染性、全身、慢性、低度”為特征并伴隨細胞因子分泌異常的炎癥反應已成為研究的重點[1-3]。現已證實，在眾多炎癥因子中，腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、核轉錄因子-κB（nuclear transcription factor-κB，NF-κB）、白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）及白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）等與OSAHS密切相關[4-8]。臨床上西醫對于OSAHS的治療多為手術治療、持續正氣壓通氣等，但因價格昂貴，復發率高，總體治療依從性不高；而藥物治療方面則多采用中醫藥治療。OSAHS患者多肥胖，肥胖是OSAHS的重要危險因素，中醫認為“肥人多痰濕”，痰濕內阻，氣機升降失常，痰隨氣上擾清竅，腦失所養，以致出現嗜睡、健忘等癥狀。有形痰邪積于鼻咽胸腹，阻塞肺道，肺呼吸作用受限，則鼾聲陣作、時有停止。痰郁于內，久則化熱或阻滯血絡、痰瘀互結等，痰瘀熱互結，纏綿難愈，氣機受阻日甚，以致出現肺脾腎虛導致病情逐漸加重，出現全身多系統并發癥。因此痰濕內阻是OSAHS重要的病理因素，痰濕內阻證是OSAHS最為常見的中醫證型。二陳解鼾顆粒為我科治療痰濕內阻證OSAHS的經驗方，臨床研究表明該方可以降低呼吸暫停低通氣指數（apnea hypopnea index，AHI），改善患者的夜間缺氧情況，減少白天嗜睡，提高生活質量[9]。本研究旨在通過觀察OSAHS患者治療前后血清炎癥因子的變化，進一步探討二陳解鼾顆粒的作用機制。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選擇2015年12月至2016年12月在浙江中醫藥大學附屬第一醫院OSAHS專病門診就診的OSAHS患者55例，按隨機數字表及其就診先后順序，隨機分為治療組及對照組，其中治療組28例，其中男22例，女6例，年齡20～62歲，平均年齡（42.80±11.94）歲；體重指數（27.01±2.85）kg/m2；對照組27例，其中男23例，女4例，年齡22～69歲，平均年齡(43.72±13.96)歲；體重指數（26.03±3.44）kg/m2。納入研究前，兩組患者的性別、年齡、BMI、病程、病情嚴重程度分級方面均無統計學差異（均P＞0.05），基線資料均衡，具有可比性。

1.2 診斷標準 OSAHS西醫診斷參照《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）》[10]中的標準。中醫診斷標準參照2011年國家中醫藥管理局醫政司制定的24個專業105個病種中醫診療方案（試行）中的《肺病科·鼾證（阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征）中醫診療方案（試行）》[11]所確定的中醫證型辨證標準，并結合臨床實際，經專家辨證分析后符合中醫痰濕內阻證候的中醫“打鼾”“鼾證”。主證：眠時有鼾聲，鼾聲響亮，時斷時續，夜寐不實，形體肥胖，晨起口干不明顯，胸悶，咯痰白稀，神疲嗜睡，睡不解乏，健忘。舌脈：舌質淡紅邊有齒痕，舌苔白或白膩或白滑，脈弦滑或濡緩。

1.3 納入標準 （1）符合OSAHS診斷標準，且屬于中醫痰濕內阻證者；（2）年齡 18～70歲，性別不限；（3）均知情同意、自愿受試，且簽署知情同意書。

1.4 排除標準 （1）妊娠和哺乳期婦女；（2）合并嚴重感染及原發循環、消化、呼吸、泌尿、血液等系統疾病者；（3）患有嚴重焦慮癥、抑郁癥及精神分裂癥者。

1.5 治療方法

1.5.1 對照組 給予一般性治療，即對OSAHS患者進行健康生活指導。包括：（1）減肥，控制飲食和體重，適當運動；（2）戒酒，戒煙，慎用鎮靜催眠藥物及其他可引起或加重OSAHS的藥物；（3）側臥位睡眠；（4）適當抬高床頭；（5）白天避免過度勞累。總療程12周。

1.5.2 治療組 在一般性治療基礎上加用二陳解鼾顆粒口服，2袋/次，2次/d，早晚分服。具體組成為：制半夏 10g，陳皮 10g，茯苓 15g，生山楂 30g，澤瀉 30g，絞股藍30g，甘草6g。總療程12周。

1.6 多導睡眠圖（polysomnography，PSG）監測 所有受試者在監測當日睡前1h來院睡眠呼吸監測室，詳細詢問病史，測量體溫、脈搏、體重、SaO2等相關指標后，在夜間安靜舒適的環境下，使用康迪多導睡眠監測儀行睡眠呼吸監測，時間至少持續7h。睡眠呼吸監測報告均應詳細記錄以下內容：AHI（次/h）、平均血氧飽和度（%）、呼吸紊亂時平均最低氧飽和度（%）、呼吸紊亂時最低血氧飽和度（%）、低氧時呼吸紊亂平均最低血氧飽和度（%）、氧降指數（次/h）、最低氧降時間（s）等指標，描繪入睡后睡眠呼吸趨勢圖，所有研究均由同一研究者完成。

1.7 外周血炎癥因子水平測定 所有患者于PSG監測結束后或當日空腹抽取靜脈血樣本，常溫下靜置30min，離心取上層血清，-80℃冰箱凍存。以ELISA法檢測血清 TNF-α、NF-κB、IL-1 以及 IL-6 水平，所有試劑盒均購自武漢新啟迪生物科技有限公司（批號：201703、201703、201703、201703），標本測定操作流程嚴格依照試劑盒說明書要求。

1.8 統計學分析 運用SPSS 19.0統計軟件進行統計學分析,計量資料以±s表示，符合正態分布且方差齊的組內資料比較采用配對t檢驗，不符合則采用秩和檢驗；符合正態分布且方差齊的組間資料比較采用獨立樣本t檢驗，不符合的采用秩和檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

本研究共納入痰濕內阻證OSAHS患者55例，最終完成研究的有效病例為50例，其中治療組25例，對照組25例。總脫落率為9.09%，其中治療組脫落3例（男性2例，女性1例），脫落率為10.71%；對照組脫落2例（均為男性），脫落率為7.4%。其中治療組2例男性患者因服用中藥周期較長，無法堅持而中途退出；另1例女性患者因外地工作無法繼續觀察治療而退出；對照組2例男性患者認為病情較輕，放棄觀察治療。

2.1 兩組患者治療前后AHI比較 治療前兩組間AHI比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性；治療12周后，治療組AHI較治療前下降，差異有統計學意義（P＜0.05），而對照組AHI較治療前稍有增高，但差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后兩組間AHI比較無統計學差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者治療前后AHI比較（次/h）

2.2 兩組患者治療前后LSaO2比較 治療12周后，治療組LSaO2水平較治療前增加，差異有統計學意義（P＜0.05），而對照組治療后LSaO2水平較治療前稍有減低，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后兩組間比較無差異（P＞0.05）。見表 2。

表2 兩組患者治療前后LSaO2比較（%）

2.3 兩組患者治療前后外周血炎癥因子水平比較治療前兩組間外周血炎癥因子TNF-α、NF-κB、IL-1、IL-6水平比較無統計學差異（P＞0.05），故具有可比性。治療12周后，治療組炎癥因子水平較治療前明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.05），而對照組治療后較治療前稍有升高，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后治療組炎癥因子水平較對照組明顯下降，兩組間比較差異有統計學意義（P＜0.01）。見表3。

表3 兩組患者治療前后外周血炎癥因子水平比較

3 討論

OSAHS是一種臨床常見的睡眠呼吸紊亂疾病，其發病機制尚未完全明確，目前認為OSAHS患者睡眠中頻繁發生上氣道塌陷，引發的慢性間歇性缺氧（chronic intermittent hypoxia，CIH）是其主要的病理基礎，也是患者體內細胞因子水平升高的可能原因。研究發現，周期性發作的缺氧/復氧損傷會引起活性氧產生和炎癥介質表達，激發氧化應激反應，進而激活一系列對氧化還原反應敏感的轉錄因子，啟動下游基因的表達，導致多種炎癥因子的產生[12]。在眾多炎癥因子中，TNF-α、NF-κB、IL-1 及 IL-6 等多種炎癥因子與OSAHS密切相關。多項臨床研究表明炎癥因子NF-κB、TNF-α、IL-1及 IL-6的表達在 OSAHS患者中均有不同程度上調，與病情嚴重程度密切相關，且經過持續正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）、中藥、手術等治療后，這些炎癥因子水平均明顯下降[12-17]。炎癥因子在OSAHS疾病發生、進展、預后及其并發癥發生中發揮了重要的調控作用，抑制各種炎癥因子的合成和釋放，有望成為治療OSAHS及其并發癥的有效方向。

中醫學并無OSAHS的獨立診斷，但根據“睡眠時打鼾，睡不解乏”等癥狀可歸屬于“鼾眠”“打鼾”“鼾證”等范疇。中醫認為痰濕內阻是OSAHS的主要病機，病變日久，痰郁化熱，或阻滯血絡、痰瘀互結等，痰瘀熱互結，久則耗氣傷陰，肺脾腎虛，導致病情逐漸加重，出現全身多系統并發癥。二陳解鼾顆粒為我院治療OSAHS的臨床經驗方，能有效降低OSAHS患者的AHI，改善其夜間缺氧情況，同時減少白天嗜睡，提高生活質量。二陳解鼾顆粒方由二陳湯加減化裁而來，全方組成：制半夏10g，陳皮10g，茯苓15g，生山楂30g，澤瀉30g，絞股藍30g，甘草6g。方以制半夏為君，具化痰除濕、和胃降逆之功效；陳皮理氣行滯、燥濕化痰，茯苓健脾滲濕、滲濕以助化痰之功，健脾以杜生痰之源，兩者共為臣藥；生山楂行氣活血、消食化積兼降血脂，澤瀉加強滲濕，絞股藍清熱化痰，共為佐藥；甘草健脾和中、調和諸藥，為使藥。全方具有化痰除濕、理氣活血之功效。現代藥理研究表明：半夏主要化學成分包括生物堿類、揮發油類、氨基酸等，其中半夏總生物堿能抑制炎癥因子前列腺素E2（prostaglasntin,PGE2）的產生和釋放，對多種炎癥模型動物均有明顯的抗炎作用[18]。陳皮能降低炎癥模型細胞一氧化氮（nitric oxide，NO）的合成和釋放，且對細胞活力無明顯影響，具有極其顯著的抗炎活性[19]，且陳皮還能夠抑制機體膽汁酸重吸收，直接干擾脂肪和膽固醇吸收，從而起到降脂的功效[20]。茯苓具有抑制多種氧自由基的作用，對多種炎癥模型小鼠具有明顯的抗炎作用[21]。山楂能抑制膽固醇合成酶釋放，調節機體血脂代謝；上調抗氧化酶系統活性，抑制、捕捉、消除氧自由基的連鎖反應，具有較強的抗氧化作用[22]。澤瀉能下調NF-κB轉錄因子的生物活性，抑制其相關基因環氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、1L-1β和誘導型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthesis，iNOS）的表達，同時激活核因子 E2相關因子 2（nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2）調控基因的表達，通過下調炎癥基因的表達從而發揮抗炎作用[23]。絞股藍能夠下調實驗性大鼠NF-κB P65的表達，抑制ROS的生成，發揮抗氧化和抗炎作用[24]。甘草能夠抑制血漿 IL-1、IL-6、IL-8、NF-κB、TNF-α等多種炎癥細胞因子的合成釋放，產生較強的抗炎活性[25]。結合現代藥理學研究表明，二陳解鼾顆粒可能存在較好的抗炎和抗氧化作用，同時具有調節血脂代謝、調節免疫功能等作用。

本研究顯示經二陳解鼾顆粒及健康生活指導治療12周后，OSAHS患者夜間睡眠呼吸及低氧血癥較治療前明顯好轉，且治療后患者血清TNF-α、NF-κB、IL-1及IL-6水平出現了有效的逆轉，說明二陳解鼾顆粒可調節血清 TNF-α、NF-κB、IL-1及 IL-6水平，抑制炎癥反應，從而發揮其治療作用。