胃腸激素在記憶調節中的作用研究進展

姚揚 楊佳佳 汪志云

摘 要：腦-腸軸，即腦與胃腸激素之間的相互作用關系已研究多年。腦-腸軸是一種雙向的信息交流，它不但調節了胃腸功能的穩態而且與更高級的情緒與認知功能相關。進食時，消化道會分泌很多激素并通過外周途徑影響不同的組織器官，包括大腦。而下丘腦在能量代謝、營養平衡以及攝食行為調控中起到重要的作用，它能將內臟功能與海馬、杏仁核及皮層等肢體功能進一步整合起來。這些腦區主要參與大腦的高級功能，如認知功能、及情緒的調節。現對近年來不同胃腸激素對學習與記憶的調節功能進行綜述。了解這類激素在記憶中的作用，將有助于尋找治療與學習記憶障礙相關神經疾病的新型治療策略。

關鍵詞：腦-腸軸；胃腸激素；海馬；學習記憶

中圖分類號：R388.6 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.14.015

文章編號：1006-1959（2018）14-0046-03

Abstract：Gut-brain Axis，the interaction between brain and gastrointestinal hormones has been studied for many years.The gut-brain Axis is a two-way communication of information，which not only regulates the homeostasis of gastrointestinal function，but also is related to higher emotional and cognitive functions.When eating，the digestive tract secretes many hormones and affects different tissues and organs，including the brain，through peripheral pathways.The hypothalamus plays an important role in the regulation of energy metabolism，nutritional balance and feeding behavior.It can further integrate visceral function with hippocampus，amygdala and cortex.These areas are mainly involved in advanced functions of the brain，such as cognitive function，and emotional regulation.This paper reviews the regulation of different gastrointestinal hormones on learning and memory in recent years.Understanding the role of these hormones in memory will help to find new strategies for the treatment of neurological disorders associated with learning and memory disorders.

Key words：Gut-brain Axis；Gastrointestinal hormones；Hippocampus；Learning and memory

腦-腸軸（Gut-brain Axis ，GBA）不但對消化系統穩態的調節發揮重要作用，也能對高級認知功能產生影響[1]。GBA的功能是監視胃腸功能并整合胃腸系統，同時將腦中的認知、情緒中心與腸反射、腸道通透性、免疫激活以及內分泌信號系統等外周的消化道功能聯系起來。這是一個雙向的交流網絡，包括中樞神經系統（腦和脊髓）、自主神經系統、腸神經系統及下丘腦-垂體-腎上腺軸[2]。人體胃腸系統是產生激素最多的器官。下丘腦中存在饑餓和飽腹控制中心，包括下丘腦弓形核，它允許外周的肽類和蛋白進入并直接作用于其中的神經元上。這些神經元同時共表達多種其他肽類，它們可以刺激進食使動物增重。除此之外，弓形核內的神經元還表達一些能夠抑制攝食使動物減重的肽類[3]。下丘腦負責協調內臟活動并參與整合海馬、杏仁核及大腦皮層等邊緣系統結構的功能。本綜述總結了這些在大腦的學習記憶功能中發揮重要作用的胃腸激素，有望為記憶障礙相關疾病的治療提供潛在選擇。

1海馬在記憶中的作用及相關信號通路

海馬與杏仁核、丘腦、下丘腦、基底核及扣帶回一并組成了邊緣系統。海馬與空間記憶及情景記憶高度相關，海馬中產生的長時程增強（long-term potentiation，LTP）被廣泛認為是學習記憶的基礎。LTP細胞學機制取決于海馬CA1區中的不同的調節通路。在海馬中，LTP的誘導與谷氨酸受體的反復激活及突觸后細胞的興奮性去極化相關，后者是由鈉離子通道的開放造成的。而鈉離子通道的開放又進一步使電壓門控和配體門控的鈣通道開放，鈣離子的內流使得鈣依賴的蛋白激酶激活，從而調節突觸后細胞的功能。值得注意的是，LTP活動也與其他的信號通路高度相關，例如PI3K信號通路、CREB 通路以及ERK/MAPK通路。神經元具有結構和功能的可塑性（突觸可塑性），這一特性有助于細胞學層面的學習。學習記憶過程中涉及多種信號通路，其中最主要的是谷氨酸能信號系統、膽堿能信號系統及第二信使系統。

2不同的胃腸激素對認知功能的作用

2.1胃饑餓素與記憶胃饑餓素（Ghrelin） 發現于1999年，含有28 個氨基酸殘基，它能夠有效促進生長激素促分泌激素的釋放。胃饑餓素在人體內分布十分廣泛，除胃、結腸、胎盤、胰腺、腎臟、性腺等外周組織外，還有越來越多的研究表明它還分布于下丘腦、腦垂體等中樞組織中，也參與了大腦的認知功能。許多研究發現把它注射到小鼠體內能夠提高他們在學習和記憶測試中的表現。例如將胃饑餓素直接注射到海馬CA1區，可以增加突觸密度及LTP的產生，并且可以改善由MK-801（非競爭性NMDA受體拮抗劑）造成的學習記憶障礙[1]。除此之外，Carlini等人發現胃饑餓素對抑郁癥、恐懼等焦慮和情緒障礙能夠產生影響，可改善抑郁動物的行為[2]。給予胃饑餓素后，可以改善焦慮相關記憶的維持[3]或阿爾茨海默病動物模型的認知功能[4]。最近，Jeffrey Davies的團隊發現的證據進一步表明，胃饑餓素能夠刺激腦細胞分化和繁殖，其機制是通過激活神經發生基因-纖維母細胞生長因子[5]。但也有少數研究表明給予低濃度的胃饑餓素對空間記憶產生的損傷[6]，因此，胃饑餓素對于不同記憶的作用及分子機制還有待于深入研究。

2.2胰高血糖素樣肽-1與記憶 胰高血糖素樣肽-1 （ Glucagon like peptide-1， GLP-1） 是一種腸促胰島素，其生物活性包括刺激胰島素分泌和生物合成、抑制食物攝入等多種生理作用。主要分布于胰腺、胃腸道、腎臟、心臟、肺動脈、下丘腦核團、中腦緣系統和后腦。研究發現GLP-1與胰島素有著極為相似的特性，對一些退行性過程的發生有改善作用。它能夠改善阿爾茨海默癥和帕金森癥的記憶形成，其機制包括保護突觸以及突觸功能、增強神經發生、減少凋亡從而保護神經元免受氧化應激損傷，還可以減少淀粉樣蛋白的形成、減少大腦中的慢性炎癥等[7]。GLP-1受體在一些記憶過程中及突觸可塑性的調節中起到了很重要的作用。例如給予GLP-1 受體激動劑可以顯著改善糖尿病模型小鼠的記憶能力及突觸可塑性[8， 9]。GLP-1受體敲除小鼠的突觸可塑性及認知過程、特別是物體認知及空間學習受到影響[10]。而GLP-1的一些同類物，可以改善認知的調節并且被證實可以通過血腦屏障。也有文獻證實，GLP-1在神經元表達后，可以保護神經元免除神經毒性影響，減少海馬神經元的凋亡，改善空間和聯想學習，其激動劑通過Akt/GSK-3β/β-catenin通路改善阿爾茨海默癥模型小鼠的記憶損傷[11]。

2.3 瘦素（leptin）與記憶瘦素（ leptin） 是一種主要由脂肪組織分泌的激素，進入血液循環后可以調節糖類、脂肪和能量代謝，起到增加代謝、減少攝食的作用。瘦素受體在外周和中樞廣泛分布，廣泛存在于全身各個組織。自從在海馬體中發現了大量存在的瘦素受體后，其與學習記憶的關系就受到了大量關注。研究已經發現，瘦素確能影響海馬依賴的學習和記憶，其受體激活后能夠改變神經元的興奮性從而參與認知過程，對海馬的突觸可塑性進行調節[11]。例如瘦素受體缺乏的肥胖嚙齒類動物在長時程增強及長時程抑制中都出現損害，而向海馬CA1區注射瘦素，可以改善記憶功能。瘦素對記憶的調節作用機制與其對NMDA受體的調節作用有關，研究發現它能夠增加功能NMDA受體的密度，從而增加的突觸后受體的功能[11]。還通過選擇性增強NMDA受體功能而促進短時程增強向長時程增強的轉化，其機制是通過PI3K和MAPK依賴的信號轉導途徑實現。最近的研究顯示leptin的功能異常與阿爾茨海默癥（AD）有關[12]。在AD模型中，皮下注射瘦素可以改善記憶，特別是恐懼相關記憶，其機制可能是leptin抑制淀粉樣蛋白的沉積，減少tau蛋白磷酸化，從而改善認知功能。因此提示瘦素水平或許可作為一種用來預測癡呆的生物標志物[13]。盡管如此，仍有少部分結果并不支持這一觀點，因此有關leptin與AD發生、發展的關系仍有待進一步的研究。

2.4 胃泌素釋放激素（gastrin-releasing peptide，GRP） 與記憶1970年意大利羅馬大學[14]，發現兩種歐洲的盤舌蟾科家族皮膚的乙醇提取物中發現，蛙皮素對血管平滑肌和胃液分泌有促進作用。蛙皮素在哺乳動物中的同類物胃泌素釋放激素（gastrin-releasing peptide，GRP）和神經介素B（neuromedin B，NMB）。GRP在中樞神經內也有分布，下丘腦中的含量最多，丘腦和海馬次之。

研究已經證明GRP信號系統的異常在多種神經系統疾病中發揮重要作用，例如癲癇、焦慮、帕金森、阿爾茨海默以及自閉癥等[15]。GRP受體在神經元的胞體和樹突都有表達，這種分布提示它可能參與調節突觸傳遞，從而影響海馬依賴的認知功能。已有大量的研究表明參與調節情感記憶與恐懼[16]。而后大量的研究證實給予海馬或者杏仁核GRP受體抑制劑會損傷條件性恐懼記[17]。由此可見，GRP受體可能作為改善神經退行性疾病造成的認知障礙的藥理靶點。近期的研究則進一步闡明了GRP信號系統與記憶關系的深層次機制，例如研究發現GRP可以調節海馬區神經發生，與神經發育相關，由此參與到海馬神經環路的功能中。而我們的研究也發現GRP可以通過突觸前機制直接調節海馬谷氨酸能突觸傳遞，外源性的GRP受體的激活劑都可以有效改善血管性癡呆導致的空間認知功能和突觸可塑性[18，19]。

3結論

這些腦-腸激素對于學習記憶都能夠產生影響，特別是在一些以認知功能損傷為主要特征的神經退行性疾病中。目前，神經系統退行性病變如阿爾茨海默病及帕金森病發病率有上升趨勢，而其治療方法僅僅停留在控制癥狀上。因此，尋找不僅能改善記憶損害癥狀、且能防治神經退行性變過程進展的治療靶點十分關鍵。由于這些腦-腸激素可以輕松通過血腦屏障，因此將它們作為治療方案優勢明顯。但這些不同激素的作用靶點的研究尚不明確，例如其特異性的腦區、受體類型和分子通路機制等。另外針對不同的神經系統疾病其使用劑量、是否產生副作用等問題也需要進一步明確。未來對這些問題的深入研究將為認知功能障礙的防治提供新思路和藥物作用的新靶點。

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收稿日期：2018-5-22；修回日期：2018-5-31

編輯/雷華