局部晚期胰腺癌聚焦大分割適形放療的臨床分析

張韜 滕以娟 紀少春

摘 要：目的 探討大分割放療在局部晚期胰腺癌的可行性，療效和毒副作用。方法 收集我院2010年11月～2015年12月39例Ⅲ、Ⅳ期胰腺癌采用聚焦三維適形放療，單次照射劑量3 Gy， 5次/周，總劑量51 Gy/17 F，靶區中心BED=72 Gy。同期給予吉西他濱500～750 mg/m2，第1天靜脈滴注，1次/周，直至放療結束后繼續兩周期。結果 39例均全部完成放化療計劃，治療后緩解腹背部疼痛的總有效率84.26%（27/32），完全緩解率47.15%（15/32），部分緩解率39.31%（12/32），腫瘤退縮率74.72%（29/39）。中位生存期12.8個月，1年生存率62.45%（24/39），2年生存率23.30%（9/39）。主要不良反應為白細胞，血小板減少，惡心、嘔吐和肝功能損傷，未發生4級不良反應。結論 聚焦大分割適形放療同步化療治療局部晚期胰腺癌有明顯的腫瘤殺傷作用，提高患者的生活質量，不良反應可耐受，療效肯定。

關鍵詞：胰腺腫瘤；聚焦；大分割；適形放療

中圖分類號：R735.9 文獻標識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.14.029

文章編號：1006-1959（2018）14-0101-04

Abstract：Objective To investigate the feasibility， efficacy and side effects of large segmentation radiotherapy in locally advanced pancreatic cancer.Methods From November 2010 to December 2015，39 patients with stage III and IV pancreatic cancer were treated with focused three-dimensional conformal radiotherapy.The single dose was 3 Gy，5 times/week，and the total dose was 51Gy/17 F. Center BED=72 Gy.Gemcitabine was given 500-750 mg/m2 in the same period，and the first day of intravenous infusion，1 time/week， continued until two cycles after the end of radiotherapy.Results All the 39 patients completed the radiochemotherapy program.The total effective rate of relief of abdominal pain after treatment was 84.26%（27/32），the complete remission rate was 47.15%（15/32），and the partial remission rate was 39.31%（12/32）.The tumor retraction rate was 74.72%（29/39）.The median survival time was 12.8 months，The 1-year survival rate was 62.45% （24/39），and the 2-year survival rate was 23.30%（9/39）.The main adverse reactions were white blood cells，thrombocytopenia，nausea，vomiting， and liver function damage.No grade 4 adverse reactions occurred.Conclusion Focusing on large segmentation conformal radiotherapy combined with chemotherapy for local advanced pancreatic cancer has obvious tumor killing effect，improve patients' quality of life，and can tolerate adverse reactions.

Key words：Pancreatic cancer；Focused；Large segmentation；Conformal radiotherapy

胰腺癌（pancreatic cancer）惡性程度高，各期胰腺癌總體5年生存率僅為7%[1]，近年來其發病率在世界范圍內呈上升趨勢，由于胰腺癌發病隱匿，診斷時80%患者失去手術切除機會[2]局部晚期胰腺癌占晚期胰腺癌的40%左右，其容易侵犯腹腔神經叢和胰頭神經叢，引起難以忍受的腹背部疼痛。因此放化療對這些患者具有重要的臨床意義，對我院以大分割適形放療同步化療治療局部晚期胰腺癌的臨床療效，現回顧性分析如下。

1資料與方法

1.1一般資料 選取黑龍江省佳木斯市中心醫院2010年11月～2015年12月Ⅲ、Ⅳ期胰腺癌患者39例，全部未發現遠處轉移，卡氏評分≥70分，其中男性24例，女性15例；年齡42～75歲，中位年齡60歲；胰頭癌29例，胰體尾10例，臨床表現多為腹背痛、梗阻性黃疸、食欲下降及體重減輕，其中32例有腹背部疼痛，12例表現為黃疸，放療前進行膽道減壓給予經皮肝穿刺膽道引流術（PTCD）或置放膽道內支架。

1.2方法

1.2.1放療方法 應用STAR-2000計劃系統（北京大恒醫療設備公司），PRIMUS E 6MVX線（德國西門子公司），外置AC-MLC200B電動多葉光柵。仰臥位雙手上舉于頭部在負壓真空墊上進行體位固定，16排CT增強掃描定位，于定位前10 min飲用水100 ml左右，掃描范圍在病灶上下15 cm起止，FOV 450mm，層厚5 mm。將定位CT重建圖像傳至治療計劃系統，醫生勾畫靶區，并標記出周圍的重要器官如：胃、十二指腸、肝臟、脊髓、腎等，大體腫瘤體積（gross tumor vlume，GTV）為CT影像上顯示的腫瘤體積和轉移淋巴結，淋巴引流區不做預防性照射，GTV外放1 cm為計劃靶區（plan treatment volume，PTV），GTV內收0.7 ～1.2 cm為GTV2靶區，給予常規PTV4-5個適形照射野共面等中心照射靶區，另加以GTV2為靶區設置等中心照射野及擋塊，權重為0.1。計劃優化通過劑量體積直方圖（dose volume histogram，DVH）進行，95%等劑量曲線包括100%PTV，靶區內劑量不均勻，最高受量>120%，110%等劑量曲線包括100%GTV2，單次劑量3 Gy/次，5次/周，總劑量51 Gy/17次。危及器官受照射劑量限定：十二指腸最大受照射劑量≤54 Gy，脊髓最大受照射劑量≤40 Gy，50%肝臟體積受照射劑量≦30 Gy，雙側30%的腎體積受照射劑量≤20 Gy。

1.2.2化療方案 從放療第1天起同步化療，吉西他濱500～750 mg/m2，第1天靜脈滴注，每次化療前給予5-羥色胺受體拮抗劑預防性止吐處理。1次/周，直至放療結束再行二周期。

1.2.3對癥支持治療 放療中給予營養，護肝，退黃和維持水鹽平衡等對癥支持治療，腹背部疼痛患者按三階段原則鎮痛治療。

1.3觀察指標

1.3.1近期療效 按實體瘤療效評價標準（RECIST）[3]對靶病灶（包括原發灶和轉移灶）進行評價，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病進展（progressive disease，PD）和疾病穩定（stable disease，SD）總有效率（response rate，PR）=（CR+PR）/總例數×100%。放療結束后1個月復查CT，評價近期療效。

1.3.2疼痛變化生活質量評估 指標測評：采用目測劃線法（visual analogue scale，VAS）評價疼痛程度0-10分表示無痛-劇痛，按照karnofsky評分標準評價患者生活質量，

1.3.3不良反應評價 按RTOG急性放射損傷分級標準和常用藥物毒性標準V3.0（CTCAE）進行評價。

1.3.4隨訪 截止2015年12月31日隨訪時間10.7～40個月，中位隨訪時間18.5個月，無一例患者失訪，隨訪率100.00%。

1.4統計學方法 采用SPSS17.0統計軟件處理，自干預起至死亡或研究終止進行乘積極限法（kaplan-meier）計算有關生存數據

2結果

2.1 39例患者均全部完成放化療，放療總劑量51 Gy，均在放療中及治療結束后1個月接受近期療效評價。

2.1.1近期療效 腹背部疼痛緩解情況：其中有24例患者在放療期間的不同時期疼痛得到緩解，緩解時間越早，達到完全緩解的劑量越少，多數在20 Gy左右疼痛開始緩解和完全緩解。3例患者在治療過程中疼痛持續無緩解，放療結束后1個月內疼痛逐漸緩解；2例患者放療中疼痛進行性加重，需口服止痛劑。腹背部疼痛緩解總的有效率達84.26%（27/32），完全緩解率47.15%（15/32），部分緩解率39.31%（12/32）。

2.1.2梗阻性黃疸緩解情況 12例合并梗阻性黃疸者治療后，10例 黃疸明顯緩解（其中7例治療前進行了經皮肝穿刺膽道引流術或置放膽道支架）。

2.1.3腫瘤局部控制情況 放療后1個月復查腹部CT或MR，比較治療前后腫瘤大小的變化。按實體瘤療效評價標準，以腫瘤最大徑和最大徑之和變化來代表體積的變化，CR為13.41%（5/39）；腫瘤縮小30%為PR占62.12%（24/39）；總腫瘤退縮率為74.72%（29/39）；腫瘤退縮不明顯<30%體積占21.33%（8/39）；2例患者腫瘤體積無變化。

2.2生存期統計 生存期為確診時開始計算，39例患者中位生存時間為12.8個月，1年生存率為62.45%（24/39），2年生存率為23.30%（9/39）。

2.3急性不良反應 主要為Ⅰ、Ⅱ級血液系統和胃腸反應，表現為白細胞減少28.11%（11/39），血小板減少39.21%（10/39），惡心、嘔吐82.32%（32/39）和肝功能損害18.03%（7/39）。

3討論

局部晚期胰腺癌是指原發腫瘤侵犯局部臟器，外科不能實行切緣陰性的完整切除。局部侵犯臟器包括肝臟、十二指腸、區域淋巴結以及血管、如腸系膜上動脈或腹腔干。如單純分流術后中位生存期則為4～6個月，此期治療原則為姑息治療，放療伴隨化療是局部晚期胰腺癌的主要方案和標準方法，較單獨化療有更好的局部控制效果。胰腺位于腹膜后，周圍存在胃、小腸、腎、肝臟、脊髓等輻射敏感器官，射線耐受量較低，因此提高腫瘤局部控制率，保護周圍器官是胰腺癌患者放療期間非常重要的問題[4]。常規體外放射治療副反應大效果不理想，提高病變照射劑量對腫瘤局部控制是有利的，三維適形放射治療定位精確，聚焦照射靶區劑量高，使高劑量的劑量分布與靶區實際形狀相適形，周圍正常組織受照射劑量低，較常規放療副反應低，提高了治療增益比。化療藥物吉西他濱是一種脫氧胞甘酸核苷類似物，能整合進DNA，具有放射增敏作用，兩者聯合具有協同作用。

由于胰腺特殊的解剖位置，常伴有膽管或十二腸指受侵梗阻，而這些組織對射線敏感，高劑量少分次放療模式的采用較肺癌和肝癌難度大，直接提高劑量難免增加消化道反應，采取靶區內加量有助于腫瘤區高劑量照射[5]。空軍總醫院任剛等行劑量學研究，在外靶區50 Gy，內靶區70 Gy的基礎上效仿伽瑪刀劑量分布，靶區內部逐漸加量至100 Gy，周圍胃腸，肝腎等危及器官的受照量并未顯著增加[6]。雖然最佳的劑量分割模式選擇存在的爭議，目前仍采用LQ模型計算生物等效劑量（biologically effectibe dose BED），評價不同分割方式放療的量效關系。Brunner等[7]等研究認為當BEDα/β=10達75 Gy時腫瘤局部控制率為75%，繼續增大BED并未延長患者生存時間，反而增加了正常組織的副作用。國外局部晚期胰腺癌的治療經歷了常規分割到單次大劑量再到低分割、高分次劑量的演變，Gurka[8]等10例患者接受5 Gy/5次的立體定向放療，腫瘤1年局控率40%，患者中位生存時間為12.2個月，無≥3級不良反應。約翰·霍普金斯大學和紀念斯隆-凱特琳癌癥中心的多中心前瞻性研究中[9]，49例局部晚期胰腺癌患者接受立體定向體部放療采用6.6 Gy 5次的方案，患者中位生存時間為13.9個月，1年無進展生存率為83%，1、2年生存率分別為59%、18%，2%出現≥2級急性不良反應。國內也從常規劑量分割演變到低分割、高分次模式。目前國內大部分研究采用的單次劑量小于國外研究，治療周期也相應較長，但1年生存率基本在55%左右[10]。我科采用聚焦大分割適形放療照射，靶區單次劑量3 Gy，靶區中心劑量提升120%，BED=72 Gy，大于常規2 Gy劑量有更大的生物學效應，對腫瘤殺傷作用強療效更確切；靶區周邊單次劑量小于5 Gy，周圍正常組織受到更小的照射劑量，治療的不良反應更輕；靶區照射范圍內淋巴引流區不做預防性照射，減少照射體積，因此有更好的治療耐受性。治療后緩解腹背部疼痛的總有效率84.26%，完全緩解率47.15%，腫瘤退縮率74.72%。中位生存期12.8個月，1年生存率62.45%（24/39），2年生存率23.30%（9/39）。

隨著計算機、影像技術的發展，放療技術得到了提高。利用呼吸門控、圖像引導放療（image-guided radiotherapy，IGRT）、Tomo等技術，采用更高劑量少分次的治療模式提高胰腺癌的總劑量，從而提高局控率是臨床研究的焦點。近期Herman[9]等報道了一項多中心前瞻性Ⅱ期研究，采用33 Gy/5次模式之后吉西他濱維持治療，1年局部無進展率78%；中位生存期為13.9個月；1年總生存率59%；2年18%。≥2級早期和晚期毒副作用分別為2%和11%。康曉黎[11]等采用體部立體定向放射治療了65例胰腺癌患者，PTV邊緣劑量3～5 Gy/次，5次/周，總劑量45～51 Gy；結果CR+PR率為71%，1年生存率為52.4%，中位生存期為13個月，也本研究大致相同；69%患者發生了≤2級急性反應，但未見≥3級不良反應。鄭偉[12]等采用體部立體定向放射治療胰腺癌，胰頭腫瘤3～4 Gy/次，胰體尾部腫瘤4～5 Gy/次，共8～12次，計劃靶區邊緣總劑量32～50 Gy，結果CR+PR率為71.9%。以上研究結果[2]顯示，采用大分割劑量模式治療對腫瘤組織殺傷作用強，有更好的療效。但如果放療精度不夠、治療病期晚、腫瘤體積大、胃腸有粘連，采用過高分次劑量，不但不能提高局控率和生存率，反而因嚴重胃腸反應或影響患者生存[5]。治療的選擇受到一定的限制。

綜上所述，聚焦大分割適形放療同步化療治療局部晚期胰腺癌，打破了以往胰腺癌對放療敏感性差的認識，腫瘤局部單次劑量加大，對腫瘤組織的殺傷作用增強，放射反應小，療效肯定，減少照射次數，治療時間縮短，提高機器的使用率，節約了社會資源，不受更多治療技術、精度、腫瘤體積大小等的影響，適應范圍廣，特別適合基層醫院放療設備更新速度慢使用。

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收稿日期：2018-4-13；修回日期：2018-5-14

編輯/李樺