正常范圍同型半胱氨酸不同水平與復發性腦梗死的相關性研究

江利敏，楊佳蕾，李小剛

腦梗死是由多種原因導致局部腦組織血液供應障礙，缺血組織區發生缺血缺氧性壞死，最終引起相應損傷區神經功能缺損的一類臨床綜合征。腦梗死具有較高的死亡率和殘疾率的特點，而腦梗死的復發對患者生命健康及家庭、社會均有很大危害，因此進行腦梗死的二級預防工作顯得尤其重要[1-2]。高水平的同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是多種疾病的危險因子，更是腦梗死的獨立危險因素[3-4]，其可致血管損傷并誘發炎癥、易化動脈粥樣硬化斑塊形成、加重認知障礙、嚴重影響急性腦梗死預后并且與腦梗死復發密切相關[5-7]。目前多項研究結果提示高Hcy是影響腦梗死復發率和死亡率的關鍵因素，而Hcy水平在正常范圍內的患者一般復發率和死亡率較低[7]。本文將探討正常高值Hcy水平與腦梗死復發的相關性，為進一步明確Hcy控制水平提供臨床研究基礎。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 選取河南省中醫藥大學第一附屬醫院2015年6月-2017年6月收治的600例急性腦梗死患者為研究對象。患者年齡55～75歲，平均（65±2.4）歲，其中男326例，女274例，根據發病類型分為大動脈粥樣硬化性腦梗死組（243例）、腦栓塞組（146例）、小動脈閉塞性腦梗死組（211例）。將有腦梗死病史的患者納入復發組（211例），無腦梗死病史的為初發組（389例）。抽取同期非急性腦血管病住院患者200例作為對照組，患者年齡54～73歲，平均（63±3.1）歲，其中男102例，女98例。600例研究對象與對照組患者比較，年齡、性別等一般資料的差異無統計學意義。

納入標準：①所有病例符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》版診斷標準[8]。②復發性腦梗死判斷標準：前次腦梗死發病后超過1個月后復發，并且在上次神經功能好轉和癥狀消失后再次出現嚴重的神經功能受損，進行頭部計算機斷層掃描或磁共振成像檢查發現有新的梗死灶；③所有患者均簽署知情同意書[9]。排除標準：①入選前3周內服用過影響Hcy代謝的藥物，如茶堿、氨甲蝶呤、左旋多巴、苯妥英鈉、卡馬西平、葉酸、維生素B6、維生素B12等藥物；②合并肝腎功能不全、甲狀腺功能異常、急性感染、惡性腫瘤等可能影響Hcy水平的疾病。

1.2 方法 所有患者入院后進行血漿Hcy測定：①采血前不可食用蛋白含量高的食物；②于入院次日晨空腹抽取患者2 ml靜脈血，肝素進行抗凝，使用循環酶檢測法對血漿Hcy進行測定，試劑盒及校準物（批號11-0916，北京九強生物），羅氏全自動分析儀分析檢測指標。

1.3 Hcy參考范圍 成人≤15 μmol/L。Hcy異常：Hcy＞15 μmol/L，正常范圍Hcy高水平（高Hcy）：10 μmol/L＜Hcy＜15 μmol/L，正常范圍Hcy低水平（低Hcy）：Hcy≤10 μmol/L[10]。

1.4 統計學處理 使用SPSS 22.0軟件進行數據分析，分別使用（）和百分比（%）表示計量資料和計數資料，并分別用t檢驗和χ2檢驗進行統計比較。組間比較采用單因素相關分析和Logistic多因素回歸分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同類型腦梗死患者與對照組Hcy水平比較 大動脈粥樣硬化性腦梗死組、腦栓塞組、小動脈閉塞性腦梗死組與對照組Hcy水平分別為（16.09±7.69）μmol/L、（14.69±5.62）μmol/L、（13.80±5.26）μmol/L、（8.17±4.27）μmol/L，三組Hcy水平與對照組比較，差異均有統計學意義（t=5.639、4.418、3.770，P＜0.001）。

2.2 初發組與復發組高Hcy患者與低Hcy患者 所占比例的比較 初發組中高Hcy患者占25.4%（99例），復發組中高Hcy患者占35.1%（74例），比較差異有統計學意義（χ2=6.171，P=0.013）。初發組中低Hcy患者占47.81%（186例），復發組中低Hcy患者占12.80%（27例），比較亦差異有統計學意義（χ2=7.352，P=0.006）。

2.3 各危險因素與腦梗死復發的關系 單因素分析顯示，年齡、高血壓、糖尿病、高Hcy是腦梗死復發的相關因素（表1）。多因素Logistic回歸分析顯示，高Hcy[比值比（odds ratio，OR）1.5，95%可信區間（confidence interval，CI）1.043～2.159，P=0.029]、高血壓（OR1.366，95%CI1.031～1.809，P=0.030）是腦梗死復發的獨立危險因素。

表1 影響復發性腦梗死的單因素分析

3 討論

高Hcy不僅是腦梗死發生的獨立危險因素，而且增加患者復發的概率[11]。Hcy是氨基酸半胱氨酸的同系物，是一種含硫氨基酸，可被循環至甲硫氨酸或轉硫化為吡哆醛-5-磷酸所需的胱硫醚[12]，屬于反應性血管損傷氨基酸的一種，其含量增加是誘發缺血性血管病的重要原因，在一定程度上還能引發動脈粥樣硬化、卒中、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、冠狀動脈硬化等心腦血管疾病。Hcy血漿水平升高可能是高半胱氨酸代謝酶特別是胱硫醚-β合酶和5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶突變的結果。此外，Hcy代謝所需的B族維生素輔因子[包括葉酸、維生素B6（磷酸吡哆醛）和（或）維生素B12（甲基鈷胺素）]的營養缺乏可誘導高同型半胱氨酸血癥[13]。相關研究結果證實，Hcy增加會通過導致機體產生大量的超氧化物和過氧化物，減少一氧化氮的生成等機制損傷內皮細胞，增加血栓形成的機會和出血傾向，還可通過增強環氧化物水解酶表達而減弱環氧花生四烯酸對內皮細胞的保護作用[14-16]，同時還會導致血管平滑肌持續收縮，造成組織缺氧，導致血管壁厚度增加，誘導細胞凋亡，干擾纖溶活性。通過上述途徑，誘發動脈粥樣硬化斑塊和血栓形成，引起腦血管事件[12]。

在本研究中，復發組中高Hcy占35.1%，明顯高于初發組的25.4%，比較差異有統計學意義（χ2=6.171，P=0.013），初步說明高Hcy與腦梗死復發相關。在復發性腦梗死與年齡、高血壓、糖尿病、高Hcy的Logistic多元回歸分析中發現，高Hcy仍與腦梗死的復發密切相關，進一步證實了高Hcy是腦梗死復發的獨立危險因素。

本研究的局限性：首先，本研究的參與患者來源于河南省中醫藥大學第一附屬醫院，可能因受地域所限不能代表所有卒中人群；其次，雖然采血前嚴格控制各種可能會影響Hcy水平的因素，但是實驗結果可能仍存在一定的偏差。

綜上所述，血漿Hcy水平在腦梗死初發組及復發組間存在差異，高Hcy是腦梗死復發的獨立危險因素，有效控制腦梗死患者Hcy在正常范圍內，對于降低腦梗死復發率和致殘率具有非常重要的意義。