重視ICU患者醫院獲得性急性腎損傷

史 忠

(陸軍軍醫大學新橋醫院急診部，重慶 400037)

醫院獲得性急性腎損傷(hospital-acquired acute kidney injury，HA-AKI)是指患者入院后因某些醫源性因素導致的急性腎損傷(AKI)，在重癥監護病房(ICU)發病率及病死率高，是導致患者預后不良的獨立危險因素。遺憾的是，目前國內對HA-AKI的診斷被嚴重低估，漏診率高達74.2%[1]，對慢性腎臟病(CKD)和終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)的發生、發展將產生較大影響。因此，重視ICU患者HA-AKI的預防和診治將成為重要任務，也是針對國際腎臟病學會(International Society of Nephrology，ISN)提出的急性腎損傷“0 by 25”的倡議，旨在實現至2025年無1例患者死于可預防的AKI的重大挑戰[2]。

1 ICU患者HA-AKI流行病學現狀

由于診斷AKI的標準和來源不同，不同時期不同文獻所報道的ICU患者HA-AKI流行病學資料有很大差異，導致對HA-AKI發病率及嚴重性認識上存在較大偏差。

1.1AKI的概念及診斷標準 AKI的概念是從急性腎衰竭(acute renal failure，ARF)演變而來，目的是便于早期發現腎的病理生理變化及損傷過程。自2002年急性透析質量倡議(Acute Dialysis Quality Initiative，ADQI)指導組提出RIFLE分期診斷標準以來，2005年急性腎臟損傷網絡(Acute Kidney Injury Network，AKIN)專家組在RIFLE基礎上進行了修訂和簡化，建立了AKIN標準，確定了AKI的定義。2012年，改善全球腎臟病預后組織(Kidney Disease:Improving Global Outcome,KDIGO)又在RIFLE和AKIN基礎上，提出了目前為止AKI最新的KDIGO診斷標準和分級標準[3]，即48 h內血肌酐升高大于或等于26.5 μmol/L或血肌酐升高在7 d內超過基礎值的1.5倍或尿量持續6 h少于0.5 mL·kg-1·h-1便可診斷為AKI。若血肌酐超過基礎值1.5～1.9倍或尿量小于0.5 mL·kg-1·h-1持續6～12 h為1期AKI；血肌酐超過基礎值2～2.9倍或尿量小于0.5 mL·kg-1·h-1持續12 h及以上為2期AKI；血肌酐超過基礎值3倍或大于或等于354 μmol/L，尿量小于0.3 mL·kg-1·h-1持續24 h及以上或無尿大于或等于12 h，以及開始腎替代治療者為3期AKI。這3個診斷標準及分期均是以血肌酐和尿量為主要指標，依據一定時間內在基線值上發生血肌酐的增高或尿量減少的程度來確定AKI診斷。事實上，AKI是一個由實質性損傷到功能性損傷的過程，血肌酐是反映腎功能性的指標，在已經有腎實質性損傷而腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)尚處在正常水平時血肌酐可不增高，只有在GRF嚴重下降時才發生明顯變化，因此，它不是診斷AKI的敏感指標，其滯后性是導致AKI診斷延誤或漏診的主要因素。此外，在我國臨床尿量監測管理中，通常計算24 h尿量，而忽略每小時公斤體質量尿量的變化，在早期診斷AKI的敏感性和準確性上存在客觀的不足。盡管如此，這些診斷標準的提出，對目前AKI流行病學研究的同質性和可比性方面起到了促進作用。

1.2ICU患者HA-AKI流行病學現狀 HA-AKI是ICU患者常見而嚴重的并發癥，準確了解其流行病學資料對制訂有效的預防措施、質量控制指導和臨床研究方法設計均很重要。按照RIFLE、AKIN和KDIGO診斷標準，已經有一些ICU患者的HA-AKI流行病學資料，但多為單中心的研究。近幾年，以KDIGO標準進行多中心隊列研究已有不少報道，總體看，ICU患者的HA-AKI發病率遠高于其他住院患者，增加了ICU患者處理的難度。

2015年，HOSTE等[4]首次以KDIGO分期標準進行了國際多中心AKI流行病學前瞻性調查(AKI-EPI)，該研究涉及33個國家的97個綜合ICU，研究結果表明，在1 802例入住ICU的患者中，1 032例在入住第1天便出現了AKI，發生率為57.3%，其中1期AKI為18.4%，2期AKI為8.9%，3期AKI為30.0%；隨著AKI嚴重性增加其病死率逐步上升，死亡優勢比(odds ratio，OR)值1、2、3期分別為2.19、3.88、7.18；在研究觀察的1周期間，有23.5%的AKI患者接受了腎臟替代治療，且大部分采用的是持續腎臟替代治療(CRRT)。提示ICU中有50%以上患者發生AKI，由于腎損傷等級高，多需啟動腎臟替代治療，導致ICU患者HA-AKI伴發的病死率、住院時間及出院時腎功能未恢復的比率明顯增加，這些結果對AKI患者將產生重要的經濟和社會影響。

國內在HA-AKI流行病學調查方面，2013年南方醫院在全國9家三級甲等醫院開展了一項多中心回顧性AKI流行病學調查，AKI診斷及分期采用KDIGO標準，發現在14 305例入選的ICU患者中，AKI的發生率為30.04%，低于HOSTE等[4]報道的發生率，AKI 1、2、3期患者占比分別為52.1%、19.7%及28.2%，在出院時診斷為AKI者僅占5.4%，AKI病死率為16.7%，是非AKI患者的7.59倍，AKI 1、2、3期的死亡OR值分別為2.02、3.94和6.19，有58.75%的AKI患者腎功能沒有恢復，其中8.6%的患者作了透析治療[5]。2014年北京市30個ICU參與的多中心前瞻性AKI流行病學研究中，共納入3 107例ICU重癥患者，AKI診斷及分期分別采用RIFLE、AKIN和 KDIGO標準，發現AKI的發病率分別為46.9%、38.4%和51.0%，病死率分別為27.8%、32.2%和27.4 %[6]。2015年YANG等[1]在柳葉刀雜志上報道了國內多中心AKI流行病學的橫斷面研究，指出在住院患者中AKI的發病率為1%～2%，病死率為12.4%，AKI漏診率為74.2%，未報道ICU患者AKI相關的流行病學資料。最近，以哈爾濱醫科大學附屬第二醫院牽頭的中國ICU成人AKI最大的橫斷面研究方案已經公布，該方案為全國性多中心前瞻性隨機臨床研究，涉及23個省、4個直轄市及5個自治區的35家醫院約6 147例患者，將從中國ICU成人AKI的流行病學、病因、危險因素、預后與治療及ICU醫務人員的策略與認知5個方面進行調查，期待該研究將為我國AKI的診斷、治療提供更科學的理論基礎和標準的方法，解決AKI被低估和預后不良的問題[7]。

2 ICU患者HA-AKI危險因素評估

AKI是入住ICU危重患者致命和致殘的嚴重并發癥。一些研究已經確認小量血肌酐增加與腎不良事件發生的關系，提出準確識別存在發生AKI風險的人群及早期認識AKI的發生將可能為AKI的診斷、預防和治療干預提供機會。在如何評估ICU患者發生HA-AKI風險方面，過去10年雖然有一些在特殊臨床情況下預測AKI風險分層的評分，也有為數不多的針對ICU人群發生AKI的臨床危險因素，但多為單中心研究或樣本量太小，缺乏有效的驗證。血肌酐和尿量是臨床常用反映腎功能狀態的指標，但在預測AKI方面并不敏感，診斷AKI需要重復的血肌酐測定，也常受許多因素的限制和干擾，難以早期準確反映AKI發生的風險。因此，尋求新的評估AKI風險和早期診斷的方法對早期腎保護非常重要。

2.1腎臟損傷生物標志物 近幾年，利用腎損傷生物標志物來預測AKI增加的風險成為了研究的熱點，目前這些新的腎損傷標志物包括：代表腎臟細胞周期停滯的標志物胰島素樣生長因子結合蛋白7(insulin-like growth factor-binding protein 7，IGFBP 7)及組織抑制劑金屬蛋白酶-2(tissue inhibitor of metalloproteinases-2，TIMP-2)；代表腎小管損傷的標志物腎損傷分子-1(kidney injury molecule-1,KIM-1)、中性粒細胞明膠酶相關脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)、白細胞介素-18(interleukin-18，IL-18)、脂肪酸結合蛋白(lipid acid-binding protein，L-FABP)及β2-微球蛋白(β2-microglobulin)；代表GFR的標志物半胱氨酸蛋白酶抑制劑(cystatin C)等。不少Meta分析研究認為，這些新的標志物對早期預測ICU患者AKI的風險具有良好價值，預測成人AKI的曲線下面積(AUROC)≤0.8，預測兒童AKI的AUROC≥0.95，即在兒童預測方面更具有優勢，預測的敏感性和特異性范圍取決于標志物的性質、標本的類型(血漿或尿)及定義AKI的閾值水平[8]。盡管如此，以診斷AKI為目的，目前尚無有關聯腎損傷標志物的隨機對照研究，且單獨基于標志物的預測策略價格高昂，難以被臨床常規使用，并因存在患者個體的臨床異質性容易出現預測失敗。因此，目前尚不推薦應用腎臟標志物用于早期診斷AKI。BASU等[9]認為將標志物與臨床資料結合，可提高ICU患者嚴重AKI風險預測的準確性。

2.2臨床危險因素評估 最近，MALHOTRA等[10]通過前瞻性多中心的隊列研究，提出了ICU中AKI危險因素預測評分。該研究對象選自美國加州大學外科(UCSD)ICU和內科ICU的1 117例及梅奧診所綜合ICU的1 486例患者，在ICU入住48 h內利用血肌酐作為標志物按照KDIGO標準進行篩查，排除CKD 5期、血液透析及已明確有AKI的患者后，美國加州大學有717例、梅奧診所有1 300例患者入選。研究終點為患者入選后7 d內發生AKI的情況，以48 h內肌酐上升超過0.016 7 mmol/L或7 d內肌酐上升超過50%定義為AKI。通過對25項急慢性臨床危險因素的篩選，最終選定了10項急慢性指標作為發生AKI的高危因素(表1)，設定的最大積分為21分，最小積分為0分，并以截斷分值大于或等于5分確定為最有可能發生AKI的最佳分值。在這個評分系統中，有些危險因素在既往的研究報道中已經確認，如CKD、慢性肝臟疾病、充血性心力衰竭、高血壓、腎毒性藥物暴露及膿毒癥等，在此基礎上，該研究又提出了酸中毒、粥樣冠狀血管疾病、機械通氣和貧血作為預測ICU患者AKI風險的指標，認為酸中毒和貧血是潛在可調節的危險因素，可以作為治療糾正的目標。在這項隊列研究中，利用該危險評分系統，發現了40%的ICU患者存在AKI高風險，其中23%可能在24 h內發生AKI，而分值小于5分的患者96%未發生AKI，預測的準確性在UCSD和梅奧隊列研究中的AUROC分別為0.79和0.81，優于BASU等[9]報道的腎臟絞痛指數(renal angina index，RAI)的預測價值(AUROC為0.74)，后者對預測已有AKI患者從普通病房到ICU，以及預測入住ICU的中度AKI開始向重度AKI轉變的可能性是有效的[11]。因此認為，該評分是預測ICU患者早期AKI風險簡單可靠的實用工具，特別是血肌酐值未達到診斷標準時，若能結合AKI相關標志物的檢測結果，對ICU患者AKI的早期識別、診斷、干預和預后的改善有很大的幫助。

表1 ICU中AKI危險因素預測評分

最小積分：0分；最大積分:21分

3 ICU患者HA-AKI的預防及腎功能保護

ICU患者發生HA-AKI涉及多種因素，包括在原有疾病基礎上增加的腎前性、腎性和腎后性高危因素。目前認為，危重患者中導致AKI最常見的原因是膿毒癥、低血容量和腎毒性藥物。在如何預防ICU患者HA-AKI發生及保護腎功能方面，《Intensive Care Medicine》雜志發布了2017新指南[12]。該指南系統評價了MEDLINE (1966-2017)、EMBASE (1980-2017)、CINAHL(1982-2017)、Web (1955-2017)及PubMed等數據庫收集的關于預防AKI及保護腎功能方面的隨機對照研究(RCT)和Meta分析，以相關理論基礎和臨床研究為依據，提出了預防ICU患者AKI和保護腎功能的推薦意見，為有效預防AKI的發生提供了幫助。

3.1適當擴容治療可降低AKI風險 各種原因引起機體相對或絕對的容量不足是發生AKI的重要危險因素，適時地擴容治療能恢復循環血量和腎臟灌注，降低腎毒性和AKI的風險。擴容治療中應嚴密監測，避免容量負荷過度，減少因液體成分、腎間質水腫和腎實質壓力增加促使AKI發生的風險。在液體的選擇上，由于存在滲透性腎病、組織胺釋放及凝血病發生的可能，不推薦使用羥乙基淀粉、明膠和右旋糖酐液體用于液體復蘇。低血容量或脫水時，對比劑的使用潛在增加AKI的風險，對接受血管內造影的患者，推薦使用等滲晶體液糾正低血容量或脫水。高氯性酸中毒有使腎皮質血管收縮導致AKI的可能，當使用含氯液體(如生理鹽水、復方氯化鈉等)時應常規監測血氯和酸堿水平。若大量液體復蘇建議使用平衡晶體液。當膿毒癥休克確實需要用膠體液治療時建議使用人血清蛋白，但不單獨用于擴容治療。低血容量也有利于藥物性腎損傷的發生，為預防使用某些藥物如兩性霉素B、抗病毒藥物膦甲酸鈉、西多福韋和阿德福韋及引起晶體腎病的藥物茚地那韋、阿昔洛韋和磺胺嘧啶等引起的AKI，建議使用晶體液進行預防性容量擴張。對急診增強掃描，建議不要因為存在潛在AKI風險而延誤檢查。

3.2科學合理使用救治藥物 少尿時ICU醫生經常使用髓袢利尿劑，其目的是通過預防腎小管梗阻、降低腎髓質氧耗、增加腎血流及降低液體超負荷和靜脈充血來改善AKI。曾有研究表明，給予1～1.5 mg/kg呋塞米后至少利出超過100 mL/h的尿量，預測可降低分級較高AKI少尿患者的進展。但在多個RCT研究及Meta分析中，沒有證實利尿劑能改善AKI的結局，如腎功能恢復和死亡率，還伴隨較大的藥物副作用風險[13]。對心力衰竭患者，大劑量利尿劑雖可明顯緩解癥狀，但以降低腎功能為代價，因此，不推薦單純以預防AKI為目的使用髓袢利尿劑，為控制或避免液體超負荷，可對利尿劑有反應的患者使用利尿劑。

理論上，液體復蘇、正性肌力藥、腎血管擴張劑、血管升壓藥能達到保護或改善腎灌注的效果。在升壓藥的使用上，如何選擇理想目標平均動脈壓(MAP)是關鍵點。針對膿毒癥休克復蘇的多中心RCT研究表明，將目標MAP設定為80～85 mm Hg和65～70 mm Hg，其死亡率、AKI 2期或需要腎替代治療的發生率兩組沒有差異，但80～85 mm Hg組有更多的房顫發生；而在嚴重高血壓伴發急性腦出血的RCT研究表明，收縮壓140～179 mm Hg組腎功能惡化的發生率較110～130 mm Hg組低。因此，對于膿毒性休克患者推薦滴定升壓藥物維持目標MAP于65～70 mm Hg，而存在慢性高血壓的膿毒性休克患者應將目標MAP維持在80～85 mm Hg，以利于腎臟保護；對嚴重高血壓伴急性腦出血患者，推薦將入院收縮壓控制在140～190 mm Hg；若需要升壓藥物治療低血壓，推薦去甲腎上腺素(同時糾正低血容量)作為首選升壓藥保護腎功能；而對心臟手術后血管麻痹性休克患者建議給予血管加壓素，并根據發病前的血壓制訂個體化目標血壓[14-15]。

缺血性AKI早期，交感神經系統的激活及血管收縮物質的釋放，如內皮素、血管緊張素Ⅱ和前列腺素均可使腎血流量(RBF)下降。而膿毒性AKI，總的腎血流量并無改變，灌注不足主要發生在髓質外微血管區域。當以腎保護為目的使用血管擴張劑時，應首先考慮有無因抵消代償性血管收縮使隱蔽的低血容量暴露，加重腎灌注損傷的問題；其次，因內皮細胞損傷選用依賴一氧化氮作用的血管擴張劑可能無效；此外，微循環已閉塞時的延遲給藥會降低有效性。至于小劑量多巴胺具有腎保護的觀點已趨于否定，無論是預防還是改善AKI方面均無益處。不推薦純多巴胺A1受體激動劑非諾多巴、鈣增敏劑左西孟旦及利鈉肽用作對心臟手術及危重患者的腎功能保護[16-17]。

丙泊酚和右美托咪定是ICU患者常使用的鎮靜藥。動物研究發現，丙泊酚能降低腎氧化應激，右美托咪定能降低血管加壓素分泌，通過增加腎血流量和GFR具有腎保護作用。但RCT研究提示，二者腎保護效果輕微且不完全確定，同時，也存在“丙泊酚輸注綜合征”即輸注后發生肌病、橫紋肌溶解、高鉀血癥及AKI的問題，因此，建議丙泊酚的使用時間最多48 h，最大劑量4 mg·kg-1·h-1[18-19]。

在ICU患者的代謝性干預中，目標血糖應控制在10 mmol/L以下，避免高血糖或低血糖對腎臟產生的危害。類固醇激素或促紅細胞生成素(EPO)雖對某些腎臟疾病有一定作用，但不建議用于AKI的預防。對所有AKI或有AKI風險的患者，適當的營養支持有助于腎的保護和改善，最好選擇腸內途徑。作為營養輔助因子，谷氨酰胺前體N-乙酰半胱氨酰由于存在過敏反應、降低心排量或涉及膿毒癥休克等副作用，不建議用于預防危重患者造影對比劑相關性AKI，也不推薦大劑量靜脈使用硒劑作為危重患者的腎保護[20-21]。他汀類藥物具有抗氧化、抗炎和抗血栓的作用，RCT研究認為，對暴露于血管造影對比劑的高風險患者可能有助于腎保護，建議對冠狀動脈血管造影高風險患者，短期使用阿托伐他汀或瑞舒伐他汀預防對比劑相關性AKI，但不推薦心臟手術圍術期高劑量使用他汀類藥物預防術后AKI[22-23]。

3.3加強對腎毒性藥物的監測與調控 ICU患者藥物性AKI發生率較高，多與藥物的不合理使用及缺乏監測有關。常見腎毒性藥物包括放射性造影劑、抗生素(氨基糖甙類、頭孢、磺胺類、兩性霉素、阿昔洛韋)、非甾體抗炎藥、血管緊張素轉換酶抑制劑和受體抑制劑、抗腫瘤藥物(甲氨蝶呤、順鉑)、免疫抑制劑(環孢素、他克莫司)、高滲性藥物(甘露醇)等[24]。對AKI高風險患者，應高度重視藥物的選擇，對藥物的代謝、藥代動力學/藥效學(PK/PD)特點、藥物劑量、療程、合并用藥的相互作用等應充分了解，加強對特殊藥物的監測，適時合理調控，早發現、早治療。

4 結 語

ICU中HA-AKI是導致患者結局不良的重要因素，在當前面臨對HA-AKI評估和診斷不足的情況下，重視和加強ICU患者的風險評估、識別和預防措施，對減少AKI的發生和發展，降低腎替代治療需求率和時間，控制CKD的發生將有重要意義。