GA及GA/HbA1c比值在診斷糖尿病腎病中的臨床價值??

盧亞男，孫志新，劉麗俊，葛曉春，劉曉燕，高 宇，韓桂艷，王旭澤

(承德醫學院附屬醫院內分泌科，河北承德 067000)

目前糖尿病被認為是嚴重影響人類健康的慢性難治性疾病之一。最新中國2型糖尿病(T2DM)流行病學調查顯示，中國成人糖尿病患病率為10.9%，男性為11.7%，女性為10.2%，且發病呈年輕化，40歲以下患病率高達5.9%。其中糖尿病腎病(DN)是T2DM最常見的微血管并發癥之一，如不能及時診斷及治療，最終逐漸發展為終末期腎病(ESRD)，患者生活質量將明顯下降，甚至發生死亡。糖化血紅蛋白(HbA1c)反映2～3個月血糖控制水平，但因HbA1c的測量可能受紅細胞壽命和血紅蛋白生命周期的影響，因此DN患者測量HbA1c可能不準確。糖化清蛋白(GA)是血液中血清清蛋白和葡萄糖非酶促形成的糖基化產物，能夠反映測定前2～3周的血糖水平[1]。 GA檢測的是血清 GA占血清總清蛋白的百分比，避免了血清蛋白濃度對測定結果的影響，同時GA不受紅細胞壽命的影響,這種蛋白質糖化反應與糖尿病血管病變的發生密切相關。國外有研究顯示，GA水平是T2DM發生冠心病的獨立危險因素，并與冠心病的病變程度相關[2]。近幾年人們開始關注GA與糖尿病合并微血管并發癥的關系，發現與HbA1c相比，GA與糖尿病微血管并發癥有更大的相關性[3-4]。進一步研究發現，GA/HbA1c比值與T2DM視網膜病變密切相關[5-6]，但有關其是否與DN相關的研究較少，且意見不一致。國內關于GA、HbA1c與DN關系的研究較少，尚缺乏GA/HbA1c比值與DN相關性的研究。本研究通過觀察GA、HbA1c、GA/HbA1c比值與DN的關系，進一步為DN患者早期診斷及治療提供依據。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2017年1-10月住院T2DM患者220例，男108例，女112例，平均年齡(57.08±10.25)歲，平均病程(10.68±3.84)年。DN診斷根據美國腎臟基金會(NKF)腎臟病預后質量倡議指南標準：(1)大量蛋白尿；(2)糖尿病視網膜病變伴有微量清蛋白尿。具體分析為尿清蛋白肌酐比值(UACR)>300 mg/g作為DN組，共100例；UACR≤300 mg/g作為單純T2DM組，共120例。同時其他因素引起尿蛋白應除外：包括自身免疫性疾病、腎病綜合征、泌尿系統占位、畸形、感染、急性腎衰竭、急性腎小球腎炎、惡性高血壓、嚴重的肝臟疾病、甲狀腺疾病、嚴重的血液病、腫瘤性疾病或懷孕等引起尿蛋白被排除。T2DM入選者均符合世界衛生組織(WHO)1999年T2DM診斷標準。酮癥、急慢性感染及免疫系統病變被排除。本研究方案經本院醫學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2方法 收集一般資料包括：年齡、性別、體質量指數(BMI)、病程、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、血脂[總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、三酰甘油(TG)]、GA、HbA1c、GA/HbA1c比值，胱抑素C(Cystatin C，Cyc)、β2微球蛋白、UACR、尿素氮(BUN)、血清肌酐(Cr)、尿酸、平均血糖(MBG)、視網膜病變。監測住院第2天三餐前、三餐后、睡前血糖。MBG為1 d內7次血糖檢測的平均值。

2 結 果

2.1兩組各臨床及生化指標比較 兩組性別、年齡、DBP及血脂、尿酸水平及UACR比較，差異無統計學意義(P>0.05)。糖尿病病程、SBP、BMI、BUN、Cr、β2微球蛋白、Cyc、GA、GA/HbA1c值在DN組均高于單純T2DM組，MBG、HbA1c水平在DN組均低于單純T2DM組，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組各臨床及生化指標比較

續表1 兩組各臨床及生化指標比較

2.2GA/HbA1c比值、GA與各變量間的相關性 GA與MBG、HbA1c、GA/HbA1c比值、UACR均呈正相關(r=0.641，P=0.000；r=0.728，P=0.000；r=0.634，P=0.000；r=0.189，P=0.049)。GA/HbA1c比值與MBG、Cyc、UACR均呈正相關(r=0.184，P=0.030；r=0.204，P=0.034；r=0.242，P=0.011)，而GA/HbA1c與HbA1c無明顯相關性(r=0.410，P=0.672)。

2.3Logistic回歸分析 以T2DM患者有無腎病為應變量，將年齡、性別、BMI、糖尿病病程、SBP、DBP、TC、TG、HDL、LDL、MBG、GA、HbA1c、GA/HbA1c比值、視網膜病變作為自變量。經Logistic回歸分析，糖尿病病程、SBP、MBG、GA、GA/HbA1c比值、視網膜病變與DN相關，年齡、性別、BMI、DBP、TC、TG、HDL、LDL、HbA1c與DN不相關，見表2。

表2 DN影響因素的Logistic回歸分析

表3 GA、GA/HbA1c比值、HbA1c診斷DN的診斷效能

2.4ROC曲線 分別計算GA、GA/HbA1c比值和HbA1c預測DN的ROC曲線下面積(AUC)，ROC曲線見圖1。GA對T2DM患者DN診斷臨界值、靈敏度、特異度分別為16.80%、86.4%、42.0%，HbA1c對T2DM患者DN診斷臨界值、靈敏度、特異度分別為9.5%、45.7%、64.2%，GA/HbA1c比值對T2DM患者DN診斷臨界值、靈敏度、特異度分別為2.29、72.3%、76.2%，見表3。

圖1 GA、GA/HbA1c比值和HbA1c預測DN的ROC曲線

3 討 論

目前的血糖監測指南建議應用血糖自我監測(SMBG)及HbA1c測定來準確評估血糖狀態，預防糖尿病并發癥。雖然HbA1c一直被認為是評價血糖水平的金標準，但對于貧血或血紅蛋白病患者，紅細胞及血紅蛋白測定受影響，從而影響HbA1c的檢測。NORIMATSU等[7]一項在DN透析患者中比較HbA1c與GA對血糖控制評估準確性的研究顯示，GA與尿蛋白定量、血紅蛋白、血清清蛋白無明顯相關性，提示在DN中GA對血糖控制評估可能更準確。本研究通過分析血糖監測指標與DN發生的關系，證實HbA1c水平在DN組較單純T2DM組低，GA水平在DN組較單純T2DM組高，差異有統計學意義(P<0.05)，同時發現HbA1c與GA水平呈正相關，這與以往研究結果一致[8-9]。

國外一項糖尿病控制和并發癥的試驗(DCCT)在大規模病例隊列研究中納入1 441例受試者，隨訪6.5年，結果表明MBG與HbA1c和GA水平密切相關[10]。本研究也觀察到MBG與GA及GA/HbA1c比值相關，與以往研究一致。研究證實GA在反映血糖波動、餐后血糖水平上比HbA1c更敏感[11-12]。DCCT研究同時發現，HbA1c和GA都與糖尿病視網膜病變、腎病密切相關[10]。但只有HbA1c與心血管并發癥有關，兩種評估血糖方法互補。但另外一項關于GA和HbA1c水平與冠狀動脈疾病的相關性的研究卻發現，在評估冠狀動脈疾病方面GA可能優于HbA1c[2]。本研究未發現HbA1c與DN相關。雖然該研究發現HbA1c與DN的發生無相關性，但DCCT病例隊列研究及國內外大量研究發現HbA1c與心血管疾病及動脈硬化相關[10,13]。因此，HbA1c對于評估糖尿病患者血糖控制水平仍至關重要。

SELVIN等[14]發現，無論1型糖尿病還是T2DM患者，GA均與DN相關。YOON等[15]關于血糖評估指數與糖尿病微血管并發癥的研究發現，GA水平與DN發生、發展的關系較HbA1c更緊密相關。本研究觀察到UACR與GA呈正相關。進一步通過Logistic回歸分析顯示，GA與DN相關，說明GA與糖尿病微血管并發癥相關[4]。

國外關于GA/HbA1c比值與T2DM相關性的研究較多，但GA/HbA1c比值與T2DM腎病的相關研究國內外文獻均較少。有研究報道，GA/HbA1c比值與餐后血糖水平和胰島素分泌功能密切相關[16]。日本學者SAISHO等[17]研究發現，T2DM患者胰島細胞水平低下與持續較高的GA/HbA1c比值有關。另外有研究發現，老年T2DM患者GA/HbA1c比值能很好地反映血糖波動水平，且血糖水平的波動與老年T2DM患者的認知障礙密切相關[18]。JUNG等[19]關于T2DM非酒精性脂肪肝的研究發現，GA/HbA1c比值與T2DM發生非酒精性脂肪肝密切相關。本研究觀察到UACR與GA/HbA1c比值呈正相關。進一步通過Logistic回歸分析顯示，GA/HbA1c比值與DN相關。ROC曲線分析結果顯示，GA/HbA1c比值、GA及HbA1c診斷DN的AUC分別為0.745、0.660、0.526，依次縮小，表明T2DM患者GA/HbA1c比值和GA預測DN的發生更可靠，與以往研究結果一致[20]。

綜上所述，在T2DM患者中，GA和T2DM患者發生DN相關；同時，在預測DN發生方面，GA與GA/HbA1c比值比HbA1c更可靠。但是該研究有一定局限性，研究的樣本量較小，且沒有長時間隨訪，GA和GA/HbA1c比值是否為預測DN的最合適指標需要進一步的大規模前瞻性研究。