骨植入物定制式設計與附帶條件審批的關聯??

2018-10-31 06:16:20郭曉磊

重慶醫學 2018年29期

郭曉磊，劉斌，盧忠

(國家食品藥品監督管理總局醫療器械技術審評中心，北京 100081)

中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見(廳字[2017]42號)》(以下簡稱兩辦意見)要求研究臨床急需與罕見病醫療器械附帶條件批準上市的路徑與方法，而科技部“十三五”規劃中又有多項定制化設計與硬組織病損精準醫療相關的國家重點研發計劃；同時產業界定制化設計的骨植入物產品申報與審評、審批也在集中出現，并已有1例先行先試的產品上市。

1 信息與分析

1.1 相關概念

1.1.1骨植入物定制式設計的概念處在生物力學環境中的骨植入物均可涉及定制式設計，表現為針對某一個體病患，醫生處方對植入物結構提出相應設計需求，以實現醫生所期望的最佳臨床治療效果[1]。此“最佳效果”是相對于批量化生產的、參數定型的通用產品所能提供的臨床解決方案。與工程圖結構組成及幾何參數值確定的、設計定型的常規通用器械不同，臨床醫師針對個體病患提出結構或功能需求，經特定的、規范化的醫工交互設計，用于個體化病理/病生理和生物力學狀態，或者個體化解剖形態匹配，預期顯著改善臨床治療效果。

考慮到人體運動系統的主應力區和植入物主功能區，狹義的定制式設計指相對少見的、不具有普適性的個性化功能定制，必然涉及處于主應力區的結構設計，且直接形成植入物的主要功能區；廣義的定制式設計是相對多見的、普適的個體化解剖形態匹配，是與缺損形態匹配的固定連接，僅部分邊緣結構經定制式設計，而且其主要作用是將人體主應力區維持于結構設計通用的、參數定型的主功能區。

1.1.2附帶條件批準的概念附帶條件批準上市，本質是圍繞風險/受益比的一類階段性風險決策，以控制剩余風險[2]。臨床顯著性上，產品上市后受益預期遠大于風險預期；統計學顯著性上，無論有效分析集與安全分析集中受益權重與風險權重如何分配，各數據集均支持顯著的優效性假設成立的“可能性”。局限于臨床研究可行性(如遠期評價終點需要長期臨床研究)，上市前研究數據尚不能從統計學上檢驗優效性。定制產品設計的不定型，從非隨機化、基線不均衡、混雜因素等多方面給臨床研究帶來協變量，研究結論帶有不確定性，就自然地使其需附帶特定的上市后研究要求。

附帶條件批準針對上市后剩余風險，并不針對定制式設計。定制式設計，視其造成的臨床研究不確定性程度，帶有不同的上市后研究條件。廣義定制設計骨植入物不一定適用附帶條件審批，當可接受的不確定性小到一定程度，則不需要“附帶條件”，上市前臨床確認必須達到相應統計學強度。

按照兩辦意見，當前附帶條件批準上市的政策，局限于與臨床急需疾病及罕見病相關的器械。基于人道主義，這兩種情況下監管部門可容忍上市前研究結論的較大不確定性。從現實的風險管理來看，即使不用于危急或罕見疾病，定制式設計造成的臨床研究基線不均衡與統計學不確定性，也需要考慮附帶條件。

1.2 附帶條件批準的前提

1.2.1“臨床急需”與“罕見情形”的判定兩辦意見中，“臨床急需”不僅包括惡性腫瘤等嚴重危及生命的疾病，還包括治療過程中嚴重危及生命且尚無有效應對手段的“狀態”，如大范圍的骨及軟組織缺損。尚不“危及生命”的疾病或病情，即使預期能顯著改善臨床治療效果或臨床轉歸，也不包括在其中。“臨床急需”不僅局限于病因學的“危急”病種，而罕見病的判定是按照病因，由國家衛生健康委員會制定發布名單。“罕見病”不包括非罕見病治療過程中所出現的“罕見病情”，若其不危及生命，亦不屬于“臨床急需”[3]。人道主義治療用器械的附帶條件批準，大部分歸屬于“臨床急需”。定制式設計、附帶條件批準與臨床急需/罕見病的關系，見圖1。

1.2.2臨床前性能研究臨床前性能研究源于設計開發驗證，而后者是設計開發確認的基礎。沒有驗證出的穩定性，確認環節的試驗(包含臨床確認試驗、動物模型試驗、性能模擬試驗等)無法做出適當假設[4]。定制式設計中臨床需求的靈活性挑戰著設計驗證的穩定性。相較于規格參數定型的通用產品，驗證過程增加了對定制設計規范的檢驗。這一檢驗包括醫工患交互環節、臨床醫師設計與使用培訓(醫師學習曲線觀察)、醫工定制設計能力考評、多醫師盲態交叉設計復驗等與定制相關的驗證。

從已上市的產品來看，定制式設計應明確產品構件所預期的幾何參數邊界，明確應力分布中可能的極端應力，尤其主應力區和主功能區。在相同應力環境下，與以往治療用產品進行動靜態力學對比測試。在結構的基礎上，應力“最差情況”產品的選擇，需運用精細化有限元分析[5]，材料屬性賦值、載荷大小、應力分布、約束及邊界條件等，以及網格劃分、簡化與收斂性分析，應符合軟組織參與下的、運動系統整體的、結構化的生物力學環境。

既已上市的定制式骨植入物的臨床前性能研究，主要關注主應力區和主功能區的力學風險分析，而兩區劃定基于醫工交互。幾何結構的劃定分型對應人體軟硬組織的自然解剖結構，形成產品結構分型和設計區域邊界。結構分型關聯適應證和適用病情的分層和亞組，而相應的性能研究結果，對后續臨床研究多重假設產生基礎性影響[6]。

*：值得重點研究探討的決策區圖1 定制式設計、附帶條件批準與臨床急需/罕見病的關系

1.2.3臨床前動物效能實驗骨植入物安全性評價與動物效能實驗(功能實驗的一種，如生物力學實驗)相關聯，不僅與生物相容性的毒理學實驗相關，即便骨植入物-人體接觸界面的動物效能，也與應力環境緊密相連。經設計定型標準化產品多年的臨床篩選，能用于內固定與假體的原材料和加工工藝，以及終產品材料屬性，都有相應的標準。

按照循證醫學，依據動物效能實驗甚至模擬人體的功能性臺架實驗，可做出臨床評價決策[7]。因此，若人體實驗數據暫時帶有較大不確定性，附帶條件批準對臨床前動物效能實驗有很高期望。研究者應論證動物模型與臨床病理及病生理狀態的關聯，預先確定將實驗結果外推至臨床時的校正因素及各項校正因子賦值，須設置安慰劑對照與陽性對照，且應同時體現功效與安全的雙重優效。

附帶條件批準接受了產品上市前臨床確認結論的不確定，故設計開發確認中臨床研究自然以“優效性”作為最終假設，而早中期假設檢驗至少應支持優效性假設的繼續。作為設計開發確認證據的前期，機理性與功能性對照試驗應能證明產品(試驗組)的設計與性能有充分的“可能性”，以改善以往治療用產品(對照組)無效的病理/病生理狀態。這種“可能性”應量化(包括計量與計數數據及組間比較的統計描述)，為后續臨床確認試驗建立合理檢驗假設提供基礎。

1.3附帶條件批準的上市前臨床評價針對臨床急需，創新療法的臨床研究有時會進行富集設計、交叉設計或安慰劑激發設計等早期可行性試驗，但按照兩辦意見，附帶條件批準應預先設計早中期的階段性指標，我國藥物臨床試驗質量管理規范(GCP)也要求在小樣本可行性研究后進行正式的臨床試驗。這意味著單純依靠早期可行性研究結果就附帶條件批準上市不可行。對早期可行性試驗已完成的歷史病例，應繼續進行回顧性隊列研究，同時衡量新增病例后試驗組內個體間變異度。“早中期”階段性指標意味著成組序貫設計等帶有期中分析特點的動態適應性設計，或可變多階段設計是更合適的試驗設計類型[8]。期中分析時若能判定整個試驗提前終止，不需附帶條件。

臨床試驗應預先設定多個期中分析及樣本量調整條件和方案，注意數據破盲的程序、程度及偏倚校正。一般預先設定數據監察規程，而不能在申報注冊前隨意中止或終止臨床試驗，或進行事后分析或數據編輯。多階段設計應注意概率密度的變化[9]，研究各階段之間的相互關聯和相互作用，以及對假設檢驗把握度和研究偏倚的影響。

由于臨床變異度較大，常進行亞組的動態適應性設計，但必須預先設定各亞組的Ⅰ類錯誤消耗函數，以及把握度重估的節點、條件和程序，期中分析應注意多重檢驗問題[10]。定制式設計醫工交互結果的差異性造成了臨床研究的基線風險，應保守地進行協變量調整，明確各亞組研究效應值與基線風險的相關性。定制式設計可行性試驗中的病例所用產品，應與后續試驗病例所用產品具有一致的、穩定的設計開發驗證結果。

臨床研究早中期評價指標多集中于植入器械的預期性能，而非病患長期生存或臨床轉歸，需要分層的期中分析決策。故臨床試驗的評價指標建議并行采用替代終點(如影像學終點)、階段性終點(配合多階段設計)與長期的直接觀察終點，明確臨床試驗中止及終止的條件，明確各期中分析節點判定評價指標效應“保持優效趨勢”的置信區間。

危急病情病例隨機化入組較難保證或較難執行，應接受非隨機的試驗設計，但應謹慎對待偏倚及相應的協變量校正，提高對上市后臨床研究的要求。在臨床前驗證的基礎上，若設計開發驗證結果確立優效，臨床確認可設計為非隨機研究，可盲態隨機化地選擇歷史同期病例作為對照，但總體仍保持前瞻性的優效試驗，充分保持試驗中評價、統計、報告的盲態。

附帶條件批準所接受的臨床確認試驗，上市前后的整體是優效性的，只是暫時接受統計結果更大的不確定性，依據階段性證據和結論就使得有望解決臨床急需問題的醫療器械提速上市。罕見病不容易獲得足夠的臨床數據，雖然仍檢驗“優效性”的假設，但容忍更大的安慰劑效應與變異度，相應地調整顯著性水平與把握度水平。

2 上市后附帶條件

基于階段性指標的假設檢驗結論，審評部門將需要公開明示的附帶條件列入注冊證備注。這些備注不同于上市后臨床研究方案，往往含附加要求，且不僅限于臨床研究。對于設計定性而不定型的定制式設計，上市后附帶條件涉及對已植入人體的植入物設計參數與力學驗證數據的累積匯總統計。其目的是進一步沉淀出可標準化批量生產的部分或組件，將風險不確定性逐步壓縮。在主應力區確定時，才能在足夠安全的限制范圍內定制化設計解剖匹配的區域，最大限度保留患者骨量，充分利用殘存骨。

經階段性臨床試驗，監管部門與研究者共同對總體方案中上市后臨床研究進行修訂，形成上市后附帶條件的主體。上市后臨床研究必須與上市前臨床試驗作為統一整體進行預先設計，上市批準的決定取決于安全性與有效性的上市前確認，及其與上市后研究的銜接性。上市后臨床研究的內容受到上市前臨床證據結論統計學強度的影響，應配合上市前臨床評價結論設定階段性的數據上報計劃、數據呈現方式及統計報告格式。

上市后附帶條件的部分內容，可視為監管部門參與上市前期中分析數據評價之后，對后續期中分析的評價重點，直至按照既定的整體研究方案，在預設顯著性水平上確立優效性。同時，一些上市后臨床研究方案不能涵蓋的、需要著重強調或明示于公眾的內容，也會列入注冊證備注，比如生產質量體系中對所有植入物不良事件的附加警戒、對醫院中設計開發環節的研制體系周期核查等[2]。

監管部門上市后臨床研究意見，主要集中于對統計學質量、Ⅰ類及Ⅱ類錯誤概率的控制及對數據監控和分析的要求，及時充分地判定假設檢驗的確立與否。在上市后研究既定的階段性期中分析中，累積的非優效趨勢將觸發監管部門的市場警示，以及對適用人群(樣本量)、使用機構(尤其對定制式產品)、適用范圍與型號規格的細分限制，直至撤銷產品注冊證，并對臨床研究外使用患者做出風險補償。這種狀況是客觀存在的，風險提示及干預措施會具體細分于產品植入后的不同病情分期及亞組病患。

3 討論

定制式設計骨植入物設計階段的不確定性源于個體間的臨床變異性，該變異性不僅僅包括病情變異，還包括醫師間外科手術及康復細節的變異。從樣本量設定、療效評價指標到安全性風險評估，都須考慮控制這些變異度，在經典的臨床試驗設計中都有相應的應對方法及統計技術，這給階段性審評與附帶條件批準建立了足夠的科學基礎[11]。

醫工交互過程所造成的個體內變異需要提高研發體系質量，是臨床前性能研究等設計開發驗證內容的主體，是提高臨床確認結論可信度的基礎[12]。明確定制化設計中醫工患交互過程的標準化操作規程(SOP)控制細節，針對不同植入物類型細化相應的設計要素，構建以關鍵參數表單為底層的分布式數據庫和網絡化的設計平臺，進行周期性的匯總統計，將前瞻性與回顧性設計數據檢驗進行迭代，這些都可能提高其相應的質量控制水平。

附帶條件批準是階段性決策，尤其當客觀上難以在較短的、可容忍的時限內獲得充分臨床數據時。“危急”的病種或病情，使“可容忍的時限”變得更短；而當病情雖“不危急”但仍較罕見，難以收集數據時，或者該產品預期突破性地改善甚至治愈疾病，都應運用附帶條件批準。