充血性心力衰竭患者血清生長分化因子?15與心功能及左心室重構(gòu)的相關(guān)性

徐燁華 李繼東 馬萍

1寧夏回族自治區(qū)第三人民醫(yī)院（銀川 750001）；2寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院（銀川 750004）

心力衰竭（heart failure，HF）是各種心血管疾病的終末階段，預后差，病死率高，血清學生物標記物可用于診斷及評估心力衰竭，預測心力衰竭患者的預后。目前臨床廣泛應用腦鈉肽（brain na?triuretic peptides，BNP）及N?末端腦鈉肽前體（NT?proBNP）診斷及評估心力衰竭。生長分化因子?15（growth diferentiation factor?15，GDF?15）是轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF?β）超家族中的一員［1］，具有多種生物學作用，研究顯示GDF?15具有心臟保護作用，具有抗心肌凋亡［2］、抗心肌重構(gòu)［3］。近期研究顯示GDF?15與心力衰竭密切相關(guān)，可反應心衰嚴重程度。本研究通過研究充血性心力衰竭患者血清GDF?15水平與血清BNP水平、心臟功能及心肌重構(gòu)的相關(guān)性，進一步評估GDF?15對心力衰竭的診斷及病情評估的臨床價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 入選2012年11月至2014年4月慢性充血性心力衰竭住院患者98例，男77例，女21例，年齡28～79歲，符合2014年中國心力衰竭診斷和治療指南的心力衰竭診斷標準，超聲心動圖左心室射血分數(shù)＜50%，NYHAⅡ?Ⅳ級的心力衰竭患者，其中擴張型心肌病18例，高血壓病9例，心肌炎2例，冠心病69例，排除先天性心臟病、心包疾病、心臟瓣膜病、肺源性心臟病、甲狀腺功能異常、嚴重肝腎功能不全、免疫性疾病、急性腦血管意外和惡性腫瘤等患者。入選健康體檢者31例，年齡22～71歲，男21例，女10例，經(jīng)體格檢查、胸片、心電圖、超聲心動圖檢查均正常，為正常對照組。

1.2 研究方法

1.2.1 標本采集 所有入選人群次日清晨取肘中靜脈血5 mL，室溫下靜置30 min，然后置于離心機3 000 r/min離心10 min，取上清液并編號，-80℃冰箱保存至待檢測。

1.2.2 血清GDF?15及BNP檢測 采用酶聯(lián)免吸附法（ELISA法）進行檢測，試劑盒購置于武漢華美生物工程有限公司，檢測過程嚴格按照產(chǎn)品說明精確操作。

1.3 心臟彩色多普勒超聲檢查 所有入選人群均使用Philips iE33超聲診斷儀，S5?1心臟探頭（頻率1～5 MHz），由經(jīng)驗豐富的超聲心動圖檢測醫(yī)師操作，常規(guī)檢測左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）、左房收縮末期內(nèi)徑（LAD）、左室射血分數(shù)（EF）、左室短軸縮短率（FS）。

1.4 統(tǒng)計學方法 SPSS 16.0統(tǒng)計軟件分析。正態(tài)分布的連續(xù)變量采用x±s，多組間比較采用單因素方差分析，非正態(tài)分布的連續(xù)變量采用中位數(shù)（四分位區(qū)間）表示，非正態(tài)分布數(shù)據(jù)經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后滿足正態(tài)分布采用單因素方差分析進行多組間比較，兩組數(shù)據(jù)間的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 慢性心力衰竭患者與正常對照組的基本臨床資料比較 與正常對照組相比，慢性心力衰竭組性別、年齡、身高及體重差異均無統(tǒng)計學意義；在慢性心力衰竭組心率、收縮壓及舒張壓顯著升高（表1）。

表1 慢性心力衰竭患者與正常對照組的基本臨床資料比較Tab.1 Comparison of the clinical data between heart failure group and control group x±s

2.2 不同NYHA心功能分級組間血清BNP及GDF?15水平的比較 血清BNP及GDF?15水平均隨心功能惡化而進一步升高。但是血清BNP表達在NYHAⅡ級及NYHAⅢ級組間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.158），血清GDF?15表達在NYHA Ⅲ級及NYHAⅣ級組間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.774）（表2）。相關(guān)性分析顯示，血清GDF?15與血清BNP水平呈正相關(guān)（r=0.53，P＜ 0.01）（表3）。

2.3 不同NYHA心功能分級組間超聲心動圖檢查心功能及心臟重構(gòu)指標的比較 心力衰竭組中LVEDD及LAD顯著擴大，EF、FS顯著降低，但是不同NYHA分級組中LVEDD及LAD無顯著差異，EF隨NYHA分級增高而升高，但在NYHAⅢ級與NYHAⅣ級組間無顯著差異，F(xiàn)S在不同NYHA分組間差異不顯著（表2）。相關(guān)性分析顯示，血清GDF?15與EF、FS呈負相關(guān)（r=-0.597，r=-0.593，均P＜0.01），與LVEDD、LAD呈正相關(guān)（r=0.472，r=0.465，均P＜ 0.01）（表3）。

表2 不同NYHA心功能分級組間血清GDF?15與BNP、超聲心動圖心臟收縮功能及心臟重構(gòu)指標的比較Tab.2 Comparison of GDF?15，BNP，echocardiography functional indicators and ventricular remodeling indicators in different NYHA classification x±s

表3 GDF?15與BNP、超聲心動圖心臟收縮功能及心臟重構(gòu)指標相關(guān)性分析Tab.3 The correlation between GDF?15 and BNP、echocardiography functional indicators and ventricular remodeling indicators

3 討論

GDF?15是TGF?β超家族的成員之一，研究初期，其被稱為巨噬細胞抑制因子?1（macrophage in?hibitory cytokine?1，MIC?1）。通常情況下，GDF?15在正常胎盤及神經(jīng)系統(tǒng)組織、腎臟、結(jié)腸及前列腺中少量表達［4］，在器官損傷時，如心臟、肝臟、肺、腎中，GDF?15表達顯著增加［5-7］。而在心血管疾病中，GDF?15被認為具有抗細胞凋亡、抗心肌肥厚及抗炎作用，是心肌保護性因子。KEMPF等［5］研究顯示，在缺血再灌注小鼠模型中，小鼠心肌細胞GDF?15mRNA和GDF?15蛋白水平顯著增加，血清GDF?15水平與心肌梗死面積相關(guān)，GDF?15小鼠心肌梗死面積增加，梗死周圍心肌細胞凋亡增加，提示GDF?15具有抗心肌細胞凋亡作用，且其作用機制可能通過PI3K/Akt1通路。研究顯示［3］，在心臟GDF?15特異性表達增加的轉(zhuǎn)基因小鼠中，可以抵抗壓力誘導而引起的心肌肥厚，而在GDF?15基因敲除小鼠，在壓力誘導心肌肥厚模型中心肌肥厚顯著增加，提示GDF?15具有抗心肌肥厚作用，其機制可能與SMAD蛋白相關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，在慢性心力衰竭患者中血清GDF?15水平顯著升高，并且隨著NYHA心功能分級的升高，對中重度心力衰竭有良好的評估作用，與血清BNP、LVEDD、LAD呈正相關(guān)，與EF、FS呈負相關(guān)。本研究結(jié)果與既往研究結(jié)果一致，KHAN等［8］以急性心肌梗死后人群為研究對象，平均隨訪觀察 505 d，發(fā)現(xiàn)GDF?15隨Killip′s分級增加而增加，并且與NT?proBNP顯著相關(guān)，提示GDF?15是急性心肌梗死后患者預測死亡和心力衰竭的新型生物標記物。在GDF?15與慢性心力衰竭的研究中，KEMPF等［9］以平均左心室射血分數(shù)（LVEF）為32%的慢性心力衰竭患者為研究對象，研究顯示，慢性心力衰竭患者血清GDF?15水平顯著升高，且與NYHA心功能分級及血清NT?pro BNP水平的升高而升高，與LVEF減少顯著相關(guān)，提示GDF?15可預測慢性心力衰竭患者的死亡風險及預后。一項對48例慢性心力衰竭患者的研究顯示［10］，血清GDF?15、BNP水平在心力衰竭患者中顯著升高，并隨著NYHA心功能分級的增高而逐漸升高；血清GDF?15、BNP水平均與LVEF呈負相關(guān)，GDF?15 與BNP呈正相關(guān)，提示GDF?15與BNP均能反映心力衰竭嚴重程度，并且兩者可能在心力衰竭的病理生理過程中存在相互影響的關(guān)系。既往研究顯示［11］，在老年人群中，升高的GDF?15與左心室質(zhì)量、左心室向心性肥厚、左心室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）、及LVEF減低及心力衰竭病史相關(guān)，并且在校正多種心血管危險因素后，上述指標仍與GDF?15存在獨立相關(guān)性。張芃等［12］以瓣膜性心臟病及冠心病為研究對象，發(fā)現(xiàn)血清GDF?15與左心房前后徑、左心室舒張末徑、左心室重量指數(shù)等心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)程度的指標呈顯著正相關(guān)；與左心室射血分數(shù)呈顯著負相關(guān)。李曉濤等［13］研究顯示血漿BNP隨NYHA心功能的增加而增加。但是NYHA分級與BNP濃度尚無統(tǒng)一標準。既往研究顯示［10］GDF?15隨NYHA分級升高而升高。本研究中雖然GDF?15與BNP隨著NYHA心功能分級的增高而升高，但是BNP在NNYHAⅡ、Ⅲ級組間差異無顯著性。GDF?15表達在NYHAⅢ、Ⅳ級組間無顯著差異，可能提示在不同程度的心力衰竭中，BNP及GDF?15的敏感性不同，但本研究病例數(shù)量仍小，需要大規(guī)模的臨床實驗以便進一步評估GDF?15的評估價值。此外，GDF?15與LVEDD及LAD有顯著正相關(guān)，與EF、FS呈負相關(guān)，可反應慢性心力衰竭患者心臟功能及重構(gòu)情況，并且GDF?15隨NYHA心功能分級的增高而升高，與BNP有良好的相關(guān)性。結(jié)合傳統(tǒng)評估指標，有利于對慢性心力衰竭患者病情的全面評估。近期研究顯示［14］，在陳舊性心肌梗死伴慢性心力衰竭患者中，血清膠原蛋白代謝標記物與升高的血清GDF?15水平呈正相關(guān)，由此說明GDF?15可能參與了細胞外基質(zhì)膠原代謝過程，可能主要與Ⅰ型和Ⅲ型膠原降解代謝有關(guān)。由此說明，GDF?15與慢性心力衰竭心肌重構(gòu)相關(guān)。

總之，通過上述研究發(fā)現(xiàn)，GDF?15結(jié)合傳統(tǒng)評估指標可用于評估慢性心力衰竭患者的病情，反映心力衰竭患者心臟重構(gòu)情況，為心力衰竭的治療及預后判斷提供更多的參考信息。